Tên chung quốc tế: Buprenorphine
Mã ATC: N02AE01, N07BC01
Loại thuốc: Thuốc giảm đau opioid

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên ngậm dưới lưỡi: 200 microgam; 400 microgam buprenorphin (dạng muối hydroclorid).
– Thuốc tiêm: 300 microgam buprenorphin trong 1 ml (dạng muối hydroclorid).
– Miếng dán giải phóng thuốc qua da: 35 – 52,5 – 70 microgam/giờ trong 96 giờ; 5 – 10 – 20 microgam/giờ trong 7 ngày.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Buprenorphin là thuốc giảm đau opioid, có tính chất chủ vận và đối kháng hỗn hợp với opioid. Thuốc có tác dụng chủ vận từng phần trên receptor m trong hệ thần kinh trung ương và các mô ngoại biên, trong khi tác dụng trên receptor k và d chưa được xác định rõ. Một số bằng chứng cho thấy, thuốc có tác dụng đối kháng trên receptor k ở ngoại vi. Thuốc có tác dụng giảm đau và các tác dụng khác trên thần kinh trung ương tương tự morphin về tính chất. Khi tiêm bắp, khoảng 0,4 mg buprenorphin giảm đau tương đương 10 mg morphin. Thời gian giảm đau thay đổi nhưng thường dài hơn morphin. Buprenorphin cũng gây hiện tượng lệ thuộc thuốc nhưng thấp hơn các chất chủ vận opioid như morphin. Khi ngừng dùng buprenorphin, triệu chứng cai thuốc xuất hiện chậm sau 2 ngày đến 2 tuần và biểu hiện không nặng như morphin.
– Buprenorphin có ái lực cao, gắn kết chậm và tách chậm khỏi receptor m có thể lý giải cho việc tác dụng của thuốc xuất hiện tương đối chậm nhưng kéo dài và phần nào hạn chế được khả năng lệ thuộc thuốc về thể chất.
– Hoạt tính chủ vận và đối kháng trên receptor opioid của buprenorphin liên quan đến liều. Khi tiêm dưới da, với mức liều đến 1 mg, buprenorphin có hiệu lực giảm đau; với liều trên 1 mg, hoạt tính chủ vận của thuốc giảm xuống và hoạt tính đối kháng chiếm ưu thế. Khi tiêm bắp, hoạt tính đối kháng opioid của buprenorphin xuất hiện chủ yếu ở mức liều trên 0,8 mg. Hoạt tính đối kháng morphin của buprenorphin tương đương hoặc cao hơn đến gấp 3 lần so với naloxon. Trên một số người bệnh nghiện opioid, buprenorphin gây triệu chứng cai thuốc từ mức nhẹ đến trung bình. Trên người bệnh đang trong trị liệu dài ngày bằng buprenorphin, tiêm dưới da liều đơn morphin lên đến 120 mg, buprenorphin vẫn có khả năng ức chế tác dụng của morphin.
– Các opioid tác dụng ngắn khi dùng lặp lại sẽ dẫn đến những thay đổi về sinh lý thần kinh ở cấp độ tế bào và phân tử, bao gồm động học receptor, tín hiệu qua màng, dẫn truyền sau synap và các chất truyền tin nội bào dẫn đến sự phụ thuộc về thể chất và nghiện thuốc. Các opioid tác dụng dài như methadon, buprenorphin gây dung nạp chéo trên receptor opioid, vì thế ngăn ngừa được triệu chứng cai thuốc và cạnh tranh vị trí gắn trên receptor nên ức chế được tác dụng của các opioid khác. Hiện nay ở nhiều nước buprenorphin được dùng để điều trị phụ thuộc opioid, dùng buprenorphin và buprenorphin kết hợp với naloxon đặt dưới lưỡi với liều buprenorphin hằng ngày 12 – 16 mg.
– Có thể dự phòng ức chế hô hấp và những tác dụng khác của buprenorphin bằng cách cho dùng trước naloxon, nhưng dù với liều cao, naloxon không đảo ngược được tác dụng ức chế hô hấp và các tác dụng khác nói trên khi chúng đã xảy ra, có thể do buprenorphin tách rất chậm khỏi các thụ thể opioid. Vì có ít tác dụng với tim mạch và không gây phản ứng kiểu phản vệ như morphin, buprenorphin có thể an toàn hơn morphin khi dùng làm thuốc giảm đau cho người suy giảm chức năng tim được phẫu thuật tim mạch.
Dược động học
– Buprenorphin được hấp thu tương đối tốt qua hầu hết các đường dùng thuốc; xấp xỉ 40 – 90% liều dùng được hấp thu sau khi tiêm bắp và 55% khi ngậm dưới lưỡi. Sau khi tiêm bắp, buprenorphin nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Khi đặt dưới lưỡi, thuốc được hấp thu qua niêm mạc miệng và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 90 phút. Khi dùng dưới dạng miếng dán, thuốc hấp thu qua da, đạt nồng độ hiệu quả tối thiểu trong 12 đến 24 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 60 giờ. Tuy nhiên, chưa đủ dữ liệu về mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong huyết tương với tác dụng giảm đau. Thời gian giảm đau do buprenorphin có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi, hơi dài hơn ở người cao tuổi. Sau khi tiêm một liều 0,15 – 0,6 mg buprenorphin, tác dụng giảm đau thường xuất hiện trong vòng 10 – 30 phút, đạt mức tối đa trong vòng 60 phút. Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch một liều 0,2 – 0,3 mg, thời gian giảm đau trung bình dài 6 giờ.
– Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc nhanh chóng phân bố vào dịch não tủy (trong vòng vài phút) với nồng độ xấp xỉ 15 – 25% trong huyết tương. Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn là 97 lít/kg. Khoảng 96% buprenorphin gắn với protein huyết tương, chủ yếu gắn với a và b-globulin. Thuốc qua được nhau thai và được chuyển hóa tại gan thông qua phản ứng oxi hóa bởi cytocrom P450 isoenzym CYP3A4 thành chất chuyển hóa có tác dụng dược lý là N-dealkylbuprenorphin (norbuprenorphin). Cả buprenorphin và norbuprenorphin đều liên hợp với glucuronic. Khi dùng qua đường uống, buprenorphin có chuyển hóa bước đầu qua gan. Có bằng chứng cho thấy thuốc có chu trình gan ruột. Khi tiêm tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương của thuốc khoảng từ 1,2 đến 7,2 giờ. Khi đặt dưỡi lưỡi hay dùng dạng miếng dán, nửa đời thải trừ kéo dài từ 20 đến 36 giờ hoặc hơn. Buprenorphin và chất chuyển hóa thải trừ qua phân và nước tiểu. Buprenorphin thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng không đổi. Một lượng nhỏ norbuprenorphin cũng được tìm thấy qua đường này, nhưng đường thải trừ chính của chất chuyển hóa là qua nước tiểu. Sau khi tiêm bắp buprenorphin với liều 2 microgam/kg, xấp xỉ 70% liều dùng thải trừ qua phân và 27% thải trừ qua nước tiểu trong vòng 7 ngày. Đối với trẻ em, độ thanh thải của thuốc tăng hơn người lớn nên có thể phải giảm khoảng cách đưa liều. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg, khoảng 30% liều được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 7 ngày.

Chỉ định

– Giảm đau vừa và nặng sau mổ trong nhiều loại phẫu thuật.
– Giảm đau vừa và nặng do ung thư, đau dây thần kinh tam thoa, chấn thương do tai nạn, sỏi niệu quản và nhồi máu cơ tim.

Chống chỉ định

– Quá mẫn với buprenorphin hoặc với bất cứ thành phần nào của dạng thuốc.

Thận trọng

– Cần chú ý nguy cơ ức chế hô hấp. Do đó phải sử dụng buprenorphin thận trọng cho người có tổn thương phổi hoặc suy giảm chức năng hô hấp (ví dụ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tâm phế, giảm dự trữ hô hấp, giảm oxy huyết, tăng carbon dioxyd huyết, ức chế hô hấp có từ trước) hoặc người đang dùng đồng thời thuốc ức chế hô hấp khác. Sử dụng thận trọng ở người giảm năng tuyến giáp, phù niêm, thiểu năng vỏ tuyến thượng thận (ví dụ, bệnh Addison), suy thận nặng, người cao tuổi hoặc suy yếu, và ở người ngộ độc rượu cấp, cuồng sảng rượu cấp, loạn tâm thần nhiễm độc, gù vẹo cột sống, phì đại tuyến tiền liệt, hoặc hẹp niệu đạo.
– Sử dụng thận trọng buprenorphin cho người suy giảm hệ thần kinh trung ương. Vì buprenorphin có thể làm tăng áp suất dịch não tủy, phải dùng thận trọng cho người có chấn thương sọ não, thương tổn nội sọ, hoặc những bệnh mà áp suất nội sọ có thể tăng. Vì có tác dụng gây co đồng tử và làm thay đổi mức độ ý thức, buprenorphin có thể ảnh hưởng đến sự đánh giá người bệnh.
– Vì thuốc được chuyển hóa ở gan (tác dụng của buprenorphin có thể tăng và/hoặc kéo dài trong người bệnh suy gan) nên phải sử dụng thận trọng trong suy gan nặng. Khi điều trị phụ thuộc opioid bằng buprenorphin, nên kiểm tra chức năng gan trước và định kì trong quá trình dùng thuốc.
– Phải sử dụng thận trọng ở người bệnh ngoại trú, phải cảnh báo là buprenorphin có thể làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động nguy hiểm cần sự tỉnh táo tâm thần hoặc khả năng phối hợp của cơ thể (ví dụ, vận hành máy móc, lái xe có động cơ).
– Dùng thận trọng ở người có tiền sử nghiện chế phẩm có thuốc phiện. Khi nhiệt độ tăng, hấp thu buprenorphin từ miếng dán giải phóng thuốc qua da sẽ tăng, vì thế nên tránh để miếng dán tiếp xúc với nguồn nhiệt; bệnh nhân bị sốt hấp thu thuốc cũng tăng. Sau khi bỏ miếng dán 30 giờ, nồng độ thuốc mới giảm xuống 50%. Bệnh nhân có các tác dụng không mong muốn nên được giám sát trong suốt giai đoạn này.
– Hiệu lực và tính an toàn chưa được thiết lập ở trẻ em dưới 16 tuổi đối với dạng viên và ở trẻ em dưới 2 tuổi đối với dạng thuốc tiêm.

Thời kỳ mang thai

– Thuốc giảm đau tác dụng trung tâm loại morphin có thể gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh. Do đó chỉ nên dùng thuốc này khi thật cần thiết, trong những giờ trước khi đẻ. Nếu đã dùng buprenorphin, phải theo dõi hô hấp của đứa trẻ trong thời gian dài, vì nửa đời thải trừ của thuốc rất dài ở trẻ sơ sinh.

Thời kỳ cho con bú

– Thuốc phân bố vào sữa mẹ với lượng nhỏ, khuyến cáo không nên dùng thuốc cho người mẹ trừ khi thật cần thiết hoặc tránh không cho con bú mẹ trong khi dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Trên người nghiện thuốc phiện, buprenorphin có thể gây độc gan cấp, bao gồm tăng men gan, viêm gan vàng da, suy gan, hoại tử gan, hội chứng não gan và hội chứng gan thận. Những phản ứng này cũng có thể xảy ra khi lạm dụng buprenorphin, đặc biệt với liều cao hoặc tiêm tĩnh mạch.
– Những ADR về tim mạch và ADR khác (an thần, buồn nôn, nôn, chóng mặt, ra mồ hôi, nhức đầu) của buprenorphin giống các ADR của các opioid kiểu morphin, nhưng tần suất có thể khác. Vì hội chứng cai nghiện yếu hơn, khả năng gây nghiện của buprenorphin ít hơn so với morphin.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Hệ thần kinh trung ương: Ngủ lơ mơ, ức chế hô hấp, chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ, hơi choáng váng, lú lẫn.
– Tim mạch: Hạ huyết áp. Hô hấp: Giảm thông khí.
– Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, khô miệng, táo bón. Da: Viêm da dị ứng, ngoại ban, mày đay.
– Mắt: Co đồng tử.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Toàn thân: Toát mồ hôi, phản ứng dị ứng.
– Hệ thần kinh trung ương: Sảng khoái, nói líu nhíu, khó chịu, mệt mỏi, tình trạng kích động, lú lẫn.
– Tim mạch: Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh hoặc chậm, những khác thường về điện tâm đồ.
– Hô hấp: Ức chế hô hấp, khó thở, chứng xanh tím, ngừng thở.
– Sinh dục – niệu: Bí tiểu tiện. Thần kinh – cơ và xương: Dị cảm.
– Mắt: Nhìn mờ, khác thường về thị giác.
– Hiếm gặp ADR < 1/1 000
– Hệ thần kinh trung ương: Trầm cảm, ảo giác.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Xử trí tác dụng không mong muốn tương tự các thuốc giảm đau opioid khác. Tuy nhiên, tác dụng của buprenorphin chỉ bị đảo ngược từng phần bởi naloxon.
– Naloxon và doxapram đã được dùng để điều trị ức chế hô hấp do buprenorphin gây nên, nhưng chỉ có hiệu quả một phần và trong một số trường hợp hiếm hoàn toàn không hiệu quả. Do đó, phương pháp chủ yếu để điều trị ức chế hô hấp do buprenorphin là hô hấp hỗ trợ hoặc hô hấp nhân tạo và cho thở oxy khi cần thiết.

Liều lượng và cách dùng

– Cách dùng: Buprenorphin hydroclorid tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch, ngậm dưới lưỡi và dùng dưới dạng miếng dán giải phóng hoạt chất qua da.
– Liều lượng: Để giảm đau từ vừa đến nặng, buprenorphin được dùng theo tất cả các đường nêu trên. Dùng thuốc kéo dài không được khuyến cáo. Cần điều chỉnh liều buprenorphin tùy theo mức độ đau, tình trạng cơ thể người bệnh và những thuốc khác mà người bệnh đang dùng. Để giảm đau vừa và nặng, liều buprenorphin thường dùng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch ở trẻ trên 13 tuổi và người lớn là 0,3 – 0,6 mg, cứ 6 – 8 giờ một lần. Liều ban đầu tối đa là 0,3 mg, có thể dùng nhắc lại một lần, sau 30 – 60 phút nếu cần. Phải giảm 50% liều buprenorphin ở người có tăng nguy cơ ức chế hô hấp. Phải đặc biệt thận trọng khi tiêm thuốc tĩnh mạch, nhất là khi tiêm liều ban đầu. Khi thật cần thiết phải dùng liều lên đến 0,6 mg thì chỉ nên dùng theo đường tiêm bắp và chỉ áp dụng đối với người không có nguy cơ bị ức chế hô hấp.
– Để điều trị đau sau phẫu thuật, tiêm bắp liều ban đầu 0,3 mg, tiêm nhắc lại một lần sau 30 – 60 phút và rồi cứ 4 – 6 giờ tiêm một lần nếu cần. Liều ngậm dưới lưỡi 0,2 – 0,4 mg, cứ 6 – 8 giờ một lần, giảm đau tốt. Thuốc được đặt dưới lưỡi cho đến khi tan hoàn toàn, không được nuốt viên thuốc.
– Để điều trị đau mạn tính ở người trên 18 tuổi, có thể sử dụng miếng dán giải phóng hoạt chất qua da. Chuẩn liều cho từng bệnh nhân căn cứ trên việc dùng thuốc giảm đau opiat trước đó. Không dùng miếng dán để điều trị đau cấp tính. Có thể dùng tối đa 2 miếng dán nhưng nên dùng đồng thời để tránh nhầm lẫn. Với miếng dán giải phóng từ 35- 70 microgam/giờ, dùng liều khởi đầu không quá 35 microgam/giờ cho bệnh nhân chưa dùng giảm đau opioid; ở người đã dùng giảm đau opioid, liều khởi đầu dựa trên đáp ứng dùng thuốc 24 giờ trước đó. Sau 96 giờ nên thay một miếng dán mới ở một vị trí khác và tránh dán lại cùng một vị trí trong ít nhất 6 ngày. Với miếng dán giải phóng từ 5 – 20 microgam/giờ, liều khởi đầu không nên quá 5 microgam/giờ. Sau 7 ngày nên thay một miếng dán mới ở một vị trí khác và tránh dán lại cùng một vị trí trong ít nhất 3 tuần.
– Trẻ em 2 tuổi trở lên, dùng liều buprenorphin 2 – 6 microgam/kg tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch, cứ 6 – 8 giờ một lần; không áp dụng một khoảng cách cố định về liều cho tới khi xác định được khoảng cách thích hợp bằng quan sát người bệnh trên lâm sàng.

Tương tác thuốc

– Vì buprenorphin có thể làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác gồm những thuốc chủ vận của thụ thể opiat, thuốc gây mê, thuốc kháng histamin, thuốc trấn tĩnh (ví dụ, các phenothiazin), thuốc an thần và gây ngủ (ví dụ, các benzodiazepin), và rượu, nên phải sử dụng thận trọng buprenorphin và phải giảm liều lượng các thuốc nếu dùng đồng thời.
– Tránh dùng kết hợp buprenorphin với barbiturat.
– Tác dụng giảm đau của buprenorphin tăng lên khi dùng đồng thời với fentanyl, droperidol hoặc naloxon.
– Suy hô hấp và trụy tim mạch đã xảy ra ở nhiều người bệnh đã được tiêm tĩnh mạch buprenorphin và đồng thời uống diazepam; người bệnh hồi phục sau khi điều trị bằng hô hấp hỗ trợ và tiêm tĩnh mạch doxapram. Nhịp tim chậm, ức chế hô hấp và ngủ lơ mơ kéo dài đã xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch buprenorphin trong khi mổ ở người bệnh đã uống lorazepam trước khi mổ. Người bệnh hồi phục sau khi điều trị bằng atropin tiêm tĩnh mạch và hô hấp hỗ trợ.
– Vì các thuốc ức chế monoamin oxydase (MAO) có thể làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương, nên phải thận trọng khi sử dụng buprenorphin đồng thời với một thuốc ức chế MAO. Buprenorphin cũng làm tăng tác dụng của thuốc tê (ví dụ, bupi- vacain, mepivacain).
– Dùng chung với các thuốc khác cũng có khả năng gây độc cho gan, làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
– Ketoconazol ức chế chuyển hóa buprenorphin nên làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.
– Các thuốc kháng virus (như ritonavir, tipranavir…) có thể gây ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 nên có thể tương tác với buprenorphin, làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương.

Độ ổn định và bảo quản

– Viên nén và thuốc tiêm buprenorphin được bảo quản tránh ánh sáng, ở nhiệt độ dưới 40 ºC, tốt hơn là ở trong khoảng 15 – 30 ºC. Tránh không để thuốc tiêm đóng băng.

Tương kỵ

– Thuốc tiêm buprenorphin hydroclorid tương kỵ với thuốc tiêm diazepam và lorazepam.

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng: Triệu chứng quá liều gồm ức chế hệ thần kinh trung ương, đồng tử co nhỏ, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, các triệu chứng về hô hấp.
– Xử trí: Khi quá liều buprenorphin cấp tính, phải theo dõi cẩn thận tình trạng hô hấp và tim của người bệnh. Quan trọng nhất là lập lại sự trao đổi hô hấp đầy đủ bằng cách duy trì đường thở thông suốt và sử dụng hô hấp hỗ trợ hoặc hô hấp nhân tạo. Những biện pháp hồi sức khác, như thở oxy, tiêm truyền tĩnh mạch và thuốc tăng huyết áp cũng được dùng nếu cần. Trong điều trị quá liều buprenorphin thì doxapram và naloxon có thể có phần nào hiệu quả, nhưng đối với suy giảm hô hấp do buprenorphin thì doxapram và naloxon có thể không hiệu quả và do đó không thể dùng để điều trị ức chế hô hấp do buprenorphin; thay vào đó, hô hấp hỗ trợ hay hô hấp nhân tạo và thở oxy là cần thiết và được coi là phương pháp chính để điều trị quá liều buprenorphin.

Thông tin qui chế

– Thuốc hướng tâm thần.