Tên chung quốc tế: Phentolamine.
Mã ATC: C04AB01, V03AB36
Loại thuốc: Thuốc phong bế alpha-adrenergic.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Lọ để tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp, chứa phentolamin mesylat 5 mg và manitol 25 mg, dưới dạng đông khô, vô khuẩn.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Phentolamin, một dẫn chất imidazolin, là một thuốc đối kháng cạnh tranh thụ thể alpha-adrenergic, có ái lực như nhau với thụ thể alpha1 và alpha2. Thuốc gây phong bế alpha-adrenergic trong thời gian tương đối ngắn và không hoàn toàn. Thuốc gây giãn mạch ngoại vi và làm giảm sức cản ngoại vi, chủ yếu do trực tiếp làm giãn cơ trơn mạch, nhưng cũng do tác dụng chẹn alpha adrenergic gây giãn mạch. Phentolamin cũng kích thích thụ thể beta adrenergic và làm tăng tác dụng co cơ tim, làm tăng nhịp tim và tăng cung lượng tim. Phentolamin cũng có thể phong bế những thụ thể 5-HT và gây giải phóng histamin từ các dưỡng bào. Ngoài ra, phentolamin còn phong bế kênh K+. Phentolamin kích thích cơ trơn dạ dày – ruột, tác dụng này được đối kháng bởi atropin, và nó cũng làm tăng tiết acid dạ dày.
– Phentolamin có tác dụng trong thời gian ngắn kiểm soát cơn tăng huyết áp và cũng làm giảm chứng giả tắc ruột ở người bệnh u tế bào ưa crôm; bệnh này có thể do tác dụng ức chế của catecholamin trên cơ trơn ruột.
– Phentolamin có thể giúp ích trong điều trị những cơn tăng huyết áp sau khi ngừng đột ngột clonidin hoặc do ăn thức ăn chứa tyramin trong khi sử dụng những thuốc ức chế không chọn lọc monoamin oxydase. Thuốc cũng có hiệu lực khi dùng tại chỗ để dự phòng hoại tử da sau khi vô ý để thoát thuốc chủ vận alpha-adrenergic ra ngoài mạch.

Dược động học

– Sau khi tiêm tĩnh mạch phentolamin, tác dụng xuất hiện ngay tức thì và kéo dài trong 15 – 30 phút. Khi tiêm bắp, tác dụng xuất hiện trong vòng 15 – 20 phút và kéo dài trong 30 – 45 phút. Phentolamin được chuyển hóa trong gan.
– Phentolamin có nửa đời bán thải là 19 phút sau khi tiêm tĩnh mạch. Khoảng 13% của liều tiêm tĩnh mạch xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi.

Chỉ định

– Dự phòng và điều trị cơn tăng huyết áp kịch phát xảy ra trước hoặc trong khi phẫu thuật cắt bỏ u tế bào ưa crôm (do gây mê, stress hoặc phẫu thuật).
– Điều trị cơn tăng huyết áp do có quá nhiều các amin có tác dụng giống thần kinh giao cảm (như methoxamin, phenylephrin) hoặc dư thừa các catecholamin, do một số thực phẩm hoặc ở người đang dùng các thuốc ức chế monoamin oxidase (IMAO) hoặc hội chứng ngừng clonidin.
– Dùng tại chỗ để dự phòng hoặc điều trị hoại tử da và tróc da sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc thoát mạch các thuốc có tác dụng chủ vận trên thụ thể alpha-adrenergic (norepinephrin, dopamin, epinephrin, dobutamin).
– Chẩn đoán u tế bào ưa crôm. Điều trị rối loạn cương dương.

Chống chỉ định

– Nhồi máu cơ tim, có tiền sử nhồi máu cơ tim, thiểu năng động mạch vành, đau thắt ngực, hoặc biểu hiện khác gợi ý bệnh động mạch vành; xơ cứng động mạch não.
Suy thận.
– Quá mẫn với phentolamin.

Thận trọng

– Phải rất thận trọng khi dùng phentolamin, vì có thể gây tụt huyết áp nặng hoặc sốc nặng. Nhồi máu cơ tim và co thắt hoặc tắc mạch máu não, cơn đau thắt ngực và loạn nhịp tim có thể xảy ra do tụt huyết áp.
– Thận trọng ở bệnh nhân có loét dạ dày do nguy cơ làm nặng thêm tình trạng loét.
– Phải thận trọng khi dùng phentolamin làm test chẩn đoán u tế bào ưa crôm vì chưa có test hóa học hoặc dược lý học nào hoàn toàn có thể tin cậy được. Định lượng nồng độ catecholamin trong máu và nồng độ catecholamin hoặc chất chuyển hóa của catecholamin bài tiết trong nước tiểu là phương pháp an toàn nhất và đáng tin cậy nhất để chẩn đoán u tế bào ưa crôm.
– Nhịp tim nhanh và loạn nhịp tim có thể xảy ra khi sử dụng phentolamin hoặc những thuốc phong bế thụ thể alpha-adrenergic khác. Nếu có thể được, tạm ngừng sử dụng glycosid trợ tim cho tới khi nhịp tim trở lại bình thường.
– Những nghiên cứu dài hạn về khả năng gây ung thư, về tính gây đột biến và khả năng sinh sản chưa được tiến hành với phentolamin.

Thời kỳ mang thai

– Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và kỹ lưỡng ở người mang thai. Vì vậy chỉ nên dùng phentolamin cho người mang thai khi lợi ích đem lại hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra cho thai.

Thời kỳ cho con bú

– Chưa biết phentolamin có bài tiết vào sữa mẹ hay không, nên không thể loại trừ khả năng phentolamin có thể gây những tác dụng có hại nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ. Vì vậy cần cân nhắc xem nên ngừng cho con bú để mẹ dùng thuốc hoặc ngừng dùng thuốc để cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Hạ huyết áp là ADR chủ yếu của phentolamin. Ngoài ra, kích thích tim do phản xạ có thể gây nhịp tim nhanh đáng lo ngại, loạn nhịp tim, và những triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ tim, gồm cả nhồi máu cơ tim. Thuốc có thể gây co thắt mạch máu não, thường kèm theo hạ huyết áp; vã mồ hôi, cảm giác sợ hãi. Đã xảy ra tử vong khi tiêm tĩnh mạch phentolamin để chẩn đoán u tế bào ưa crôm. Sự kích thích dạ dày – ruột có thể dẫn đến đau bụng, buồn nôn và cơn cấp tính của loét dạ dày.
– Đau vị trí tiêm khi tiêm phentolamin vào thể hang của dương vật, thể hang bị rắn lại và xơ hóa nếu dùng phentolamin nhiều lần. Xảy ra đau khi cương dương vật có khả năng gây tổn thương dương vật và mất khả năng vĩnh viễn nếu không được điều trị cấp cứu, nên cần báo với bác sĩ ngay khi có triệu chứng đau nếu sự cương cứng kéo dài trên 4 giờ. Biến chứng khác xảy ra khi tiêm thuốc vào thể hang là đau nhất thời, đau ở bao quy đầu, rát và dị cảm. Bầm máu, tụ máu và thâm tím dương vật, tạo các cục cứng ở dương vật và có thể xảy ra ở các vị trí khác ngoài vị trí tiêm. Cần phải hướng dẫn thật kỹ bệnh nhân khi dùng thuốc. Các tác dụng phụ khi tiêm phentolamin vào thể hang dễ xảy ra ở các bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông hoặc những bệnh nhân không chịu được tình trạng hạ huyết áp nhất thời.
– Liều cao 40 – 50 mg tiêm tĩnh mạch gây đờ niệu quản.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– TKTW: Chóng mặt.
– Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, loạn nhịp, nhịp tim nhanh phản xạ, đau thắt ngực, hạ huyết áp thế đứng, đỏ bừng mặt, ngất. Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng.
– Thần kinh – cơ và xương: Yếu mệt. Hô hấp: Xung huyết mũi.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– TKTW: Nhức đầu dữ dội.
– Tim mạch: Nhồi máu cơ tim. Tắc mạch: Huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi có thể gây tử vong.
– Khác: Cơn cấp tính loét dạ dày, có thể hạ đường huyết khi dùng quá liều phentolamin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Cần sử dụng phentolamin một cách đặc biệt thận trọng ở những người có bệnh động mạch vành, viêm dạ dày hoặc loét dạ dày, nhịp tim nhanh, hoặc có tiền sử về loạn nhịp tim.
– Hạ huyết áp nghiêm trọng có thể xảy ra khi quá liều phentolamin, mặc dù phentolamin có thời gian tác dụng ngắn. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ tuần hoàn bằng truyền dịch và theo dõi huyết áp tư thế. Có thể dùng noradrenalin để đối kháng tác dụng chẹn thụ thể alpha của phentolamin nhưng phải thật thận trọng. Chống chỉ định dùng adrenalin trong trường hợp này vì có tác dụng kích thích thụ thể beta làm tăng việc hạ huyết áp và nhịp nhanh. Trong trường hợp xảy ra loạn nhịp do tiêm phentolamin, nên ngừng sử dụng digitalis cho đến khi nhịp tim trở về bình thường.
– Điều trị đau khi cương dương kéo dài trên 4 giờ bằng cách hút máu từ thể hang ra hoặc tiêm một liều nhỏ thuốc đối kháng thụ thể alpha (như metaraminol, phenylephrin hoặc dopamin).

Liều lượng và cách dùng

– Dự phòng hoặc kiểm soát những cơn tăng huyết áp ở người bệnh có u tế bào ưa crôm
– Để làm giảm sự tăng huyết áp trước khi phẫu thuật, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 2 – 5 mg phentolamin cho người lớn (0,05 – 0,1 mg/kg cho trẻ em hoặc 3 mg/m2), 1 hoặc 2 giờ trước khi phẫu thuật, và tiêm nhắc lại nếu cần. Cần kiểm soát nghiêm ngặt huyếp áp.
– Trong khi phẫu thuật, tiêm tĩnh mạch phentolamin (5 mg cho người lớn, 0,05 – 0,1 mg/kg cho trẻ em) như đã chỉ dẫn, để giúp dự phòng hoặc kiểm soát những cơn kịch phát tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, suy hô hấp, co giật, hoặc những tác dụng tiết adrenalin quá mức do lôi kéo khối u.
– Sau phẫu thuật có thể dùng norepinephrin để kiểm soát hạ huyết áp thường xảy ra sau khi cắt bỏ hoàn toàn u tế bào ưa crôm.
– Dự phòng hoặc điều trị hoại tử da và tróc da sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc sau khi thoát mạch norepinephrin
Người lớn:
– Để dự phòng: Cho thêm 10 mg phentolamin vào mỗi lít dung dịch chứa norepinephrin. Tác dụng tăng huyết áp của norepinephrin không bị ảnh hưởng.
– Để điều trị: Tiêm thấm 5 – 10 mg phentolamin hòa tan trong 10 ml dung dịch natri clorid 0,9 % vào vùng thoát mạch trong vòng 12 giờ, tác dụng điều trị không còn nếu tiêm sau 12 giờ tính từ khi thuốc bị thoát ra ngoài.
Trẻ em:
– Để điều trị: Liều phentolamin là 0,1 – 0,2 mg/kg, tối đa là 10 mg cho mỗi liều. Sung huyết tại chỗ sẽ mất đi ngay lập tức nếu tiêm phentolamin vào vị trí đó trong vòng 12 giờ.
– Test phentolamin để chẩn đoán u tế bào ưa crôm
– Test này đáng tin cậy nhất để phát hiện u tế bào ưa crôm ở người bệnh có tăng huyết áp kéo dài, và kém tin cậy nhất ở người bệnh có tăng huyết áp kịch phát. Dương tính giả có thể xảy ra ở người bệnh tăng huyết áp mà không có u tế bào ưa crôm.
Tiêm tĩnh mạch:
– Chuẩn bị: Ngừng dùng những thuốc an thần, giảm đau và tất cả những thuốc khác, trừ những thuốc được coi là cần thiết (như digitalis và insulin) trong ít nhất 24 giờ và tốt hơn là trong 48 – 72 giờ, ngừng các thuốc bào chế từ cây Ba Gạc trước 4 tuần, trước khi thử nghiệm. Ngừng dùng những thuốc chống tăng huyết áp cho tới khi huyết áp trở về mức tăng cao khi chưa điều trị. Không tiến hành thử nghiệm này trên người bệnh có huyết áp bình thường.
– Kỹ thuật tiến hành: Trước khi thử nghiệm bệnh nhân cần được nghỉ ngơi ở tư thế nằm ngửa (nên ở nơi yên tĩnh và phòng tối) cho đến khi huyết áp ổn định và huyết áp nền được tính là huyết áp trung bình của các lần đo huyết áp, mỗi lần cách nhau 10 phút và ít nhất trong 30 phút. Người bệnh nằm yên ở tư thế nằm ngửa, trong khi thử nghiệm; khi huyết áp đã ổn định, tiêm tĩnh mạch phentolamin. Hòa tan 5 mg phentolamin trong 1 ml nước vô khuẩn để tiêm. Liều thường dùng ở người lớn là 5 mg tiêm tĩnh mạch, trẻ em là 1 mg tiêm tĩnh mạch, hoặc liều tiêm tĩnh mạch ở trẻ em là 0,1 mg/kg hoặc 3 mg/m2 da.
– Chọc kim tiêm vào tĩnh mạch, đợi đến khi đáp ứng tăng huyết áp do chọc tĩnh mạch đã giảm xuống, tiêm nhanh phentolamin.
– Tiêm tĩnh mạch: Ở bệnh nhân u tế bào ưa crôm tiết epinephrin hoặc norepinephrin sẽ có đáp ứng ngay lập tức, huyết áp tâm thu lẫn huyết áp tâm trương đều giảm. Thường tác dụng tối đa thấy rõ rệt trong vòng 2 phút sau khi tiêm. Thường huyết áp trở về mức trước khi tiêm trong vòng 15 – 30 phút nhưng cũng có thể nhanh hơn. Đo huyết áp ngay sau khi tiêm, cứ 30 giây/lần trong 3 phút đầu, cách 60 giây/lần trong 7 phút tiếp theo.
– Đáp ứng dương tính gợi ý có u tế bào ưa crôm, khi huyết áp giảm hơn 35 mmHg tâm thu và 25 mmHg tâm trương. Một đáp ứng dương tính điển hình là giảm huyết áp 60 mmHg tâm thu và 25 mmHg tâm trương trong vòng 2 phút sau khi tiêm tĩnh mạch phentolamin.
Tiêm bắp:
– Thử nghiệm tiêm bắp để chẩn đoán u tế bào ưa crôm được ưa dùng hơn, việc chuẩn bị cũng giống như trong thử nghiệm tiêm tĩnh mạch. Hòa tan 5 mg phentolamin trong 1 ml nước vô khuẩn để tiêm. Liều người lớn: 5 mg tiêm bắp; trẻ em: 0,05 – 0,1 mg/kg. Sau tiêm bắp phentolamin, tác dụng tối đa đạt được trong vòng 20 phút và duy trì tác dụng trong vòng 30 – 45 phút, huyết áp trở về bình thường sau 3 – 4 giờ. Đo huyết áp cách 5 phút một lần trong 30 – 45 phút sau khi tiêm.
– Đáp ứng dương tính gợi ý có u tế bào ưa crôm khi huyết áp giảm 35 mm Hg tâm thu và 25 mm Hg tâm trương hoặc hơn, trong vòng 20 phút sau khi tiêm.
– Đáp ứng âm tính, khi huyết áp tăng lên, không thay đổi hoặc giảm ít hơn 35 mmHg tâm thu và 25 mmHg tâm trương sau khi tiêm phentolamin. Đáp ứng âm tính với thử nghiệm này không loại trừ chẩn đoán u tế bào ưa crôm, thường có tỷ lệ đáp ứng âm tính giả cao đặc biệt những người bệnh có tăng huyết áp kịch phát, bệnh nhân có u tế bào ưa crôm nhưng không tiết đủ epinephrin hoặc norepinephrin để gây tăng huyết áp.
– Điều trị rối loạn cương dương: Bệnh nhân tự tiêm vào thể hang của dương vật với một liều nhỏ phentolamin 0,08 – 1,25 mg (thường là 0,5 – 1 mg) kết hợp với 2,5 – 37, 5 mg papaverin hydroclorid (30 mg). Sự cương cứng xảy ra trong vòng 10 phút sau khi tiêm thuốc và duy trì từ một đến vài giờ.

Tương tác thuốc

– Epinephrin và ephedrin có thể làm giảm tác dụng của phentolamin. Ethanol có thể làm tăng độc tính của phentolamin, do phản ứng disulfiram.
– Vì phentolamin chỉ ức chế thụ thể alpha nên khi dùng đồng thời với adrenalin có thể gây hạ huyết áp nghiêm trọng và nhịp nhanh do không ức chế được tác dụng kích thích thụ thể beta của adrenalin.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản dạng đông khô ở nhiệt độ 15 – 30 oC.
– Khi pha phentolamin dạng bột đông khô với nước cất vô khuẩn để đạt nồng độ 5 mg/ml, dung dịch thuốc tiêm phentolamin mesylat ổn định trong vòng 48 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 1 tuần ở 2 – 8 °C, tuy nhiên dung dịch đã pha phải được dùng ngay và không được trữ lại.
– Hòa tan bột đông khô trong 2 ml papaverin hydroclorid (dạng chế phẩm 30 mg/ml) sau đó thêm vào hỗn hợp dung dịch này 8 ml papaverin nữa để đạt một hỗn hợp dung dịch có phentolamin với nồng độ 0,5 mg/ml và papaverin hydroclorid nồng độ 30 mg/ml, pH dung dịch đạt 3,6. Hỗn hợp dung dịch này ổn định trong ít nhất 30 ngày khi bảo quản trong ống tiêm papaverin ở nhiệt độ 5 – 25 °C.

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng: Chủ yếu là rối loạn tim mạch như: Loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, và có thể là sốc. Ngoài ra những triệu chứng khác có thể xảy ra như kích thích, nhức đầu, ra mồ hôi, co đồng tử, rối loạn thị giác, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, hạ đường huyết.
– Xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Phải điều trị mạnh và nhanh cơn giảm huyết áp tới mức độ nguy hiểm hoặc những trạng thái giống như sốc. Nâng cao chân người bệnh và có thể cho người bệnh dịch truyền thay thế huyết tương (dextran, polyvidon). Nếu cần, tiêm truyền tĩnh mạch norepinephrin, để duy trì huyết áp ở mức bình thường, và có thể áp dụng mọi biện pháp hỗ trợ có thể có. Không dùng epinephrin vì thuốc này có thể gây hạ huyết áp nghịch thường.