Tên chung quốc tế: Pyrazinamide.
Mã ATC: J04AK01.
Loại thuốc: Thuốc chống lao.

Dạng dùng và hàm lượng

– Viên nén: 0,5 g.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Pyrazinamid, một dẫn xuất của niacinamid là một thuốc chống lao tổng hợp. Thuốc được dùng trong phác đồ điều trị nhiều thuốc để chống lao, chủ yếu dùng trong 8 tuần đầu của hóa trị liệu ngắn ngày. Pyrazinamid có thể kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ thuốc đến được vị trí nhiễm khuẩn và tính nhạy cảm của vi khuẩn. In vitro và in vivo, thuốc chỉ tác dụng ở pH acid nhẹ. Cơ chế tác dụng chính xác chưa biết đầy đủ. Tác dụng diệt Mycobacterium phụ thuộc một phần vào sự chuyển đổi của thuốc thành acid pyrazinoic (POA). Các chủng M. tuberculosis nhạy cảm với thuốc tạo ra pyrazinamidase, một enzym khử amin của pyrazinamid thành POA. POA có hoạt tính đặc hiệu kháng M. tuberculosis. Ngoài ra, POA cũng hạ thấp pH môi trường xuống dưới pH cần thiết cho sự phát triển của M. tuberculosis, góp phần vào hoạt tính kháng khuẩn của thuốc. Pyrazinamid có tác dụng diệt trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis), nhưng không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác in vitro. Pyrazinamid được xem là thuốc chống lao hàng đầu cho tất cả các dạng lao do Mycobacterium tuberculosis đã biết hoặc được cho là nhạy cảm với thuốc. Pyrazinamid đặc biệt hữu ích trong điều trị viêm màng não do lao vì thuốc thẩm thấu tốt qua màng não. Ngoài ra, pyrazinamid còn được dùng trong nhiều phác đồ điều trị đa thuốc được sử dụng trong quản lý bệnh nhân điều trị thất bại hoặc bệnh lao phổi kháng thuốc. Nồng độ tối thiểu ức chế trực khuẩn lao là dưới 20 microgam/ml ở pH 5,6; thuốc hầu như không tác dụng ở pH trung tính.
– Pyrazinamid có tác dụng với trực khuẩn lao còn tồn tại trong môi trường nội bào có tính acid của đại thực bào. Đáp ứng viêm ban đầu với hóa trị liệu làm tăng số vi khuẩn trong môi trường acid. Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt khuẩn của pyrazinamid giảm. Tác dụng phụ thuộc vào pH giải thích hiệu lực lâm sàng của thuốc trong giai đoạn 8 tuần đầu hóa trị liệu ngắn ngày. Trực khuẩn lao kháng thuốc nhanh khi dùng pyrazinamid đơn độc.

Dược động học

– Pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 2 giờ sau khi uống một liều 1,5 g là khoảng 33 microgam/ml và với liều 3 g là 59 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của acid pyrazinoic, chất chuyển hóa chính của pyrazinamid thường lớn hơn nồng độ thuốc mẹ và đạt đỉnh trong vòng 48 giờ sau khi uống. Thuốc phân bố vào các mô và dịch của cơ thể kể cả gan, phổi, dịch não tủy. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương với nồng độ ổn định trong huyết tương ở những người bệnh viêm màng não. Pyrazinamid gắn với protein huyết tương khoảng 50%; thuốc phân bố vào sữa.
– Nửa đời thải trừ của thuốc là 9 – 10 giờ, dài hơn khi bị suy thận hoặc suy gan. Pyrazinamid bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính là acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid 5-hydroxy pyrazinoic, là chất đào thải chủ yếu. Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận. Khoảng 70% liều uống đào thải trong vòng 24 giờ chủ yếu ở dạng chuyển hóa và khoảng 4% ở dạng không chuyển hóa. Pyrazinamid được loại bỏ bằng thẩm tách.

Chỉ định

– Pyrazinamid được chỉ định để điều trị lao các thể mới chẩn đoán do M. tulerculosis đã biết hoặc cho rằng nhạy cảm, phối hợp với các thuốc chống lao khác (ít nhất 3 thuốc) trong giai đoạn đầu (2 tháng) của liệu trình chống lao ngắn (6 – 8 tháng). Ngoài ra, pyrazinamid còn được dùng trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc. Chương trình chống lao Việt Nam dùng phối hợp pyrazinamid với isoniazid, streptomycin và rifampicin trong giai đoạn đầu.

Chống chỉ định

– Tổn thương gan nặng, bệnh gút cấp hoặc urê huyết cao, loạn chuyển hóa porphyrin, mẫn cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng

– Người bệnh có tiền sử đái tháo đường (khó kiểm soát bệnh đái tháo đường khi dùng pyrazinamid), viêm khớp, tiền sử bệnh gút (tránh dùng khi có cơn cấp tính) cấp, suy thận (có thể cần phải giảm liều ở người có tổn thương thận). Thận trọng với người có rối loạn chức năng gan, nên đánh giá chức năng gan trước và thường xuyên trong quá trình điều trị. Hội Lồng ngực Anh khuyến cáo nên tạm ngừng sử dụng pyrazinamid nếu nồng độ enzym aminotransferase trong huyết tương cao gấp 5 lần giới hạn trên bình thường hoặc nếu nồng độ bilirubin tăng cho đến khi chức năng gan trở lại bình thường. WHO khuyến cáo không được dùng lại pyrazinamid nếu viêm gan dẫn tới vàng da lâm sàng. Ở trẻ em, ngừng sử dụng pyrazinamid nếu có các triệu chứng như buồn nôn liên tục, nôn, khó chịu hoặc vàng da tiến triển.

Thời kỳ mang thai

– Có thể dùng pyrazinamid cho người mang thai, phối hợp với rifampicin và isoniazid.

Thời kỳ cho con bú

– Pyrazinamid tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, người mẹ cho con bú có thể dùng pyrazinamid.
– Giai đoạn điều trị tấn công ban đầu. Điều trị bệnh lao có 2 giai đoạn: Giai đoạn tấn công ban đầu (thường là 2 tháng, có khi 3 tháng) và giai đoạn duy trì (thường là 4 – 5 hoặc 6 tháng). Hiện nay, WHO đề ra cho các Chương trình chống lao quốc gia một số công thức điều trị lao. Từng Chương trình chống lao quốc gia, tùy theo tình hình bệnh tật, khả năng cung ứng của ngân sách quốc gia, tình hình trang thiết bị y tế và tổ chức mạng lưới chống lao của nước mình mà lựa chọn dùng những công thức thích hợp. Các công thức đó là: 2 EHRZ (SHRZ)/6 HE hoặc 2 EHRZ (SHRZ)/4 HR hoặc 2 EHRZ (SHRZ)/4 H3R3 dùng cho lao mới được phát hiện và điều trị lần đầu: Lao phổi, đờm BK soi trực tiếp (+), lao phổi, đờm BK soi trực tiếp (-) nhưng diện tổn thương rộng và lao ngoài phổi thể nặng.
– 2 HRZ/6 HE hoặc 2 HRZ/4 HR hoặc 2 HRZ/4 H3R3 dùng cho lao phổi mới được phát hiện, đờm BK soi trực tiếp (-) diện tổn thương hẹp và lao ngoài phổi thể nhẹ.
– 2 SHRZE/1 HRZE/5 H3R3E3 hoặc 2 SHRZE/1 HRZE/5 HRE dùng cho những trường hợp điều trị thất bại, bỏ dở điều trị hoặc tái phát khi đã được dùng một trong các công thức điều trị lần đầu.
– Ở Việt Nam, chương trình chống lao quốc gia đã và đang dùng công thức 2 S(E)HRZ/6 HE hoặc 2 S(E)RHZ/4RH (chỉ áp dụng khi thực hiện kiểm soát trực tiếp cả giai đoạn duy trì) để điều trị lao

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Mới phát hiện và công thức 2 SHRZE/1 HRZE/5 H3R3E3 để điều
– ADR thông thường nhất là gây độc cho gan và phụ thuộc vào liều dùng.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Gan: Viêm gan.
– Chuyển hóa: Tăng acid uric máu có thể gây cơn gút. Cơ xương, khớp: Đau các khớp lớn và nhỏ, đau cơ. Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Khớp xương: Viêm khớp. TKTW: Sốt.
– Chuyển hóa: Thiếu máu nguyên hồng cầu, giảm tiểu cầu, gan to, lách to, vàng da.
– Hiếm gặp, ADR <1/1 000
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn. Chuyển hóa: Loạn chuyển hóa porphyrin. Tiết niệu: Khó tiểu tiện, viêm thận kẽ.
– Da: Mẫn cảm ánh sáng, ngứa, phát ban.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Cần kiểm tra chức năng gan trước, trong và sau khi điều trị với pyrazinamid. Nếu có dấu hiệu tổn thương gan nặng, phải ngừng dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

– Liều lượng: Giai đoạn đầu trong liệu pháp phối hợp.
Người lớn:
– Điều trị hàng ngày: 15 – 30 mg/kg (tối đa 3 g), 1 lần/ngày. Điều trị cách quãng: 50 – 70 mg/kg, 2 lần/tuần.
Trẻ em:
– Điều trị hàng ngày: 15 – 30 mg/kg (tối đa 2 g/ngày), 1 lần/ngày. Điều trị cách quãng: 50 mg/kg (tối đa 2 g/lần), 2 lần/tuần.
– Nhiễm/phơi nhiễm HIV: 20 – 40 mg/kg/liều, 1 lần/ngày (tối đa 2 g/ngày).
– WHO khuyến cáo liều cho cả người lớn và trẻ em: 25 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày khi điều trị hàng ngày hoặc 35 mg/kg/ngày khi điều trị cách quãng, tuần 3 lần.
– Điều chỉnh liều cho người suy thận: Người lớn nếu Clcr < 30 ml/phút hoặc đang chạy thận: 25 – 35 mg/kg/lần, 3 lần/tuần sau khi chạy thận.
Cách dùng:
– Để tránh trực khuẩn đột biến kháng thuốc trong điều trị bệnh lao, không bao giờ chỉ dùng một loại thuốc (đơn trị liệu) mà phải có sự phối hợp pyrazinamid với các thuốc có tác dụng khác, nhất là trong trị lao tái phát, thất bại điều trị, điều trị lại sau bỏ trị, một số thể lao nặng. Công thức 2 HRZE/4 HR hoặc 2 HRZ/4 HR được dùng điều trị lao trẻ em, nhưng đối với thể nặng có thể bổ sung thêm S vào giai đoạn tấn công ban đầu. Để điều trị lao ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú, dùng công thức 2 RHZE/4RH; công thức 2 RHZ/4RH cho người suy thận.
Chú thích cho các phác đồ trên:
– Mã chuẩn dùng cho các công thức điều trị lao. Mỗi thuốc chống lao có một tên viết tắt bằng chữ cái: H = isoniazid, R = rifampicin, S = streptomycin, Z = pyrazinamid, E = ethambutol. Một công thức có 2 giai đoạn được phân cách bởi dấu “/”. Con số đứng trước một giai đoạn là thời gian của giai đoạn đó tính bằng tháng. Con số đứng dưới và sau một chữ cái là số lần dùng thuốc đó trong một tuần. Nếu không có con số nào đứng dưới và sau một chữ cái thì thuốc đó được dùng điều trị hàng ngày. Các thuốc để lựa chọn dùng thay thế được biểu thị bằng chữ cái ở trong các ngoặc đơn.

Tương tác thuốc

– Pyrazinamid làm tăng acid uric huyết và làm giảm hiệu quả của các thuốc trị bệnh gút như alopurinol, colchicin, probenecid, sulfinpyrazon. Sự tương tác phức tạp xảy ra khi pyrazinamid và probenecid được dùng cho người bị bệnh gút đã được nghiên cứu. Sự bài tiết của urat qua nước tiểu phụ thuộc liều dùng và thời gian dùng của 2 loại thuốc này. Probenecid ngăn chặn sự bài tiết của pyrazinamid. Một nghiên cứu dược động học đã phát hiện rằng, alopurinol làm tăng nồng độ acid pyrazinoic (chất chuyển hóa chính của pyrazinamid), do đó, alopurinol cũng không phù hợp để điều trị tăng acid uric huyết do pyrazinamid gây ra.
– Pyrazinamid làm giảm nồng độ ciclosporin khi dùng đồng thời. Phải theo dõi nồng độ ciclosporin trong huyết thanh.
– Nồng độ của pyrazinamid bị giảm khi dùng với các thuốc kháng virus (zidovudin).
– Pyrazinamid có tác dụng hiệp đồng kháng vi khuẩn lao với clarithromycin.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản thuốc trong bao bì kín, để ở 15 – 30 oC.

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng: Các kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường, như AST, ALT tăng. Tăng tự phát này trở lại bình thường khi ngừng dùng thuốc.
– Xử trí: Rửa dạ dày, điều trị hỗ trợ. Có thể thẩm tách phúc mạc hoặc thẩm tách máu để loại bỏ pyrazinamid.

Thông tin qui chế

– Pyrazinamid có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Pyrabru; Pyrafat; PZA 500.