Tên quốc tế: Asparaginase

Mã ATC: L01X X02

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

– Lọ 10 000 đơn vị quốc tế (đvqt) dưới dạng bột hoặc thành khối đông khô hình cái nút, màu trắng đã tiệt khuẩn, rất dễ tan trong nước. Mỗi lọ còn chứa 80 mg manitol là một thành phần không có hoạt tính. 1 đvqt của L-asparaginase tương đương với lượng enzym gây ra  1 micromol amoniac trong 1 phút từ L-asparagin trong điều kiện chuẩn (37 oC).

Dược lý và cơ chế tác dụng

– L-asparaginase là đồng phân quay trái của một protein phân tử lượng lớn, chiết từ Escherichia coli và các vi khuẩn khác. Enzym này thủy phân asparagin là một acid amin thiết yếu trong huyết thanh, do đó làm mất đi một yếu tố cần thiết để tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính nhạy cảm. Trong bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, tế bào ác tính phải phụ thuộc vào nguồn asparagin từ bên ngoài để tồn tại; còn các tế bào bình thường lại có thể tổng hợp được asparagin và do đó bị ảnh hưởng ít hơn khi thiếu asparagin do điều trị asparaginase. Tuy nhiên, gần đây người ta thấy có rất nhiều mô bình thường nhạy cảm với asparaginase và có thể gây ra nhiễm độc với nhiều mức độ khác nhau. Ngoài ra, các tế bào bạch cầu bệnh ở người có thể nhanh chóng kháng thuốc do xuất hiện các dòng có chứa asparaginase synthetase. Đây cũng là lý do người ta thường dùng thuốc dạng kết hợp với các hóa chất khác.

Dược động học

– Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 14 đến 24 giờ và chỉ bằng 50% nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch. Thuốc phân bố không đáng kể ở bên ngoài khoang mạch máu, thải trừ qua mật và nước tiểu rất ít. Sự thải trừ thuốc không bị ảnh hưởng bởi tuổi, chức năng thận hoặc chức năng gan. Asparaginase vẫn còn phát hiện được trong huyết thanh 13 – 22 ngày sau khi dùng. Nửa đời của asparaginase thay đổi từ 8 đến 30 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch và không phụ thuộc vào liều dùng, giới tính, tuổi, diện tích bề mặt cơ thể, mức độ bệnh, chức năng gan hoặc thận. Nửa đời của asparaginase sau khi tiêm bắp là 39 đến 49 giờ. Thể tích phân bố biểu kiến là 4 – 5 lít/kg, khoảng 70 – 80% thể tích huyết tương. Trong dịch bạch huyết và dịch não tủy có phát hiện thấy asparaginase.

Chỉ định

– Bệnh bạch cầu cấp (kể cả trường hợp bệnh bạch cầu mạn chuyển sang cấp), đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho. U lympho ác tính, sarcom lympho. Thuốc chủ yếu được dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để tạo các đợt thuyên giảm ở trẻ em. L-asparaginase không nên dùng đơn độc trừ khi điều trị phối hợp không thích hợp. Không nên điều trị duy trì bằng thuốc này.

Chống chỉ định

– Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với L-asparaginase. Viêm tụy nặng hoặc có tiền sử viêm tụy, viêm tụy xuất huyết cấp. Người bệnh có tiền sử nghẽn mạch nặng, tiền sử chảy máu nặng trước khi được điều trị asparaginase.

Thận trọng

– Asparaginase có thể gây ra những phản ứng dị ứng nặng, bao gồm cả sốc phản vệ và chết đột ngột. Hầu hết các phản ứng có hại của asparaginase đều có thể do sự thiếu hụt asparagin và glutamin, do đó dẫn đến giảm tổng hợp protein ở các mô. Nói chung, độc tính của asparaginase nặng hơn khi dùng thuốc hàng ngày so với dùng thuốc hàng tuần, ngoại trừ ở những trường hợp quá mẫn. Khi dùng kéo dài cần hết sức thận trọng vì có khả năng gây ra các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng và kéo dài. Cần đặc biệt chú ý khi thấy xuất hiện nhiễm khuẩn hoặc xuất huyết, hoặc thấy các biểu hiện nặng hơn.

– Cần chú ý khi dùng thuốc cho trẻ em và người còn sinh đẻ vì thuốc có tác động mạnh trên tuyến sinh dục. Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh có rối loạn chức năng gan, thận, suy tủy, nhiễm khuẩn và thủy đậu (có thể gây rối loạn toàn thân dẫn đến chết).

– Asparaginase có tác dụng ức chế miễn dịch, do đó có thể dẫn đến nhiễm khuẩn. Độc tính do asparaginase ở người lớn thường nặng hơn ở trẻ em.

Thời kỳ mang thai

– Các báo cáo ở người còn hạn chế, nhưng đã thấy asparaginase gây dị dạng ở động vật thí nghiệm, vì vậy không dùng cho người mang thai hoặc nghi là mang thai.

Thời kỳ cho con bú

– Chưa xác định được an toàn trong thời gian cho con bú, vì vậy nếu dùng thuốc cần ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Asparaginase có thể gây phản ứng dị ứng, đôi khi đe dọa đến tính mạng. Thuốc cũng có thể làm thay đổi nồng độ đường huyết và có thể làm cho bệnh đái tháo đường nặng thêm. Đau bụng có thể là dấu hiệu của viêm tụy.

– Các phản ứng dị ứng với asparaginase thường gặp và có thể xảy ra trong đợt điều trị đầu tiên và không thể đoán trước được nếu dựa vào nghiệm pháp tiêm trong da. Sốc phản vệ và chết, thậm chí ngay cả ở bệnh viện có người có kinh nghiệm theo dõi cũng đã xảy ra. Thường gặp, ADR >1/100

– Toàn thân: Sốt (12,2%), khó chịu (9,3%), nhức đầu và các phản ứng dị ứng (20 – 35%; bao gồm: sốt, phát ban, mày đay, đau khớp, giảm huyết áp, phù mạch, sốc phản vệ).

– Da: Mày đay (5,6%), ban da, ban đỏ rải rác.

– Máu: Giảm fibrinogen (18,5%) và các yếu tố đông máu khác, giảm các yếu tố V, VIII và các yếu tố VII, IX, suy giảm nặng protein C, giảm antithrombin III. Giảm tiểu cầu (6,6%), thiếu máu (3,3%), dễ chảy máu (3,5%), giảm bạch cầu (4,6%).

– Thần kinh trung ương: Mệt mỏi, sốt, ớn lạnh, trầm cảm, bồn chồn lo lắng, co giật (10 – 60%), ngủ lịm, ngủ gà, ngẩn ngơ, lẫn lộn, hôn mê (25%).

– Thận: Phù (3,3%), urê máu tăng (1%), có protein – niệu.

– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (50 – 60%), chán ăn (20,9%), co cứng cơ bụng (70%), viêm tụy cấp (15%, có thể nặng hơn ở một số bệnh nhân), viêm dạ dày, viêm miệng.

– Gan: Tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm. Giảm albumin (20,8%), tăng amoniac huyết (12,5%), giảm protein huyết (38,4%). Nội tiết và chuyển hóa: Tăng cholesterol huyết. Tăng đường huyết/ không dung nạp glucose (10%). Tăng acid uric huyết.

– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

– Toàn thân: Phản ứng phản vệ (Tiêm bắp làm giảm phản ứng phản vệ ). Chuyển hóa: Tăng insulin huyết, tăng amylase huyết thanh (0,3%). Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

– Tiêu hóa: Viêm tụy xuất huyết, hoại tử đảo Langerhans.

– Tác dụng khác: Suy thận cấp, giảm albumin, xuất huyết não, tắc mạch máu não, ảo giác, viêm tuyến mang tai, tăng đường huyết, gây huyết khối nặng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Chỉ được dùng asparaginase cho người bệnh ở bệnh viện, có sự theo dõi của thầy thuốc được đào tạo và có kinh nghiệm sử dụng các hóa trị liệu chữa ung thư, vì có thể gây ra các phản ứng nặng, kể cả phản ứng phản vệ và chết đột ngột.

– Thầy thuốc phải chuẩn bị sẵn để xử lý phản ứng phản vệ mỗi lần dùng thuốc. Đối với từng người bệnh, thầy thuốc đều phải cân nhắc cẩn thận về lợi ích do điều trị đạt được so với nguy cơ độc tính của thuốc.

– Rối loạn đông máu, có thể gây biến chứng nặng như xuất huyết não, nhồi máu não, xuất huyết phổi, nên cần theo dõi thường xuyên fibrinogen, plasminogen, antithrombin III, và protein C trong khi điều trị. Nếu thấy kết quả bất thường, cần ngừng dùng thuốc hoặc giảm liều.

– Tiêm L-asparaginase có thể gây các phản ứng nặng như suy giảm tủy xương, nên cần theo dõi chặt chẽ và thường xuyên các xét nghiệm máu và chức năng gan thận. Nếu thấy có bất thường cần có biện pháp thích hợp như giảm liều hoặc ngừng thuốc.

– Thường xuyên xét nghiệm amylase huyết thanh để phát hiện sớm viêm tụy. Nếu xảy ra viêm tụy phải ngừng thuốc và không được dùng lại. Cần theo dõi glucose huyết trong quá trình điều trị vì có thể xảy ra tăng glucose huyết.

– Phản ứng phản vệ có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào, vì vậy cần có trang bị để hồi sức cấp cứu mỗi lần dùng thuốc và chăm sóc bệnh nhân trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc. Thử nghiệm trong da và cách giải mẫn cảm không phải là các biện pháp hoàn toàn tin cậy có thể phòng ngừa được phản ứng phản vệ.

– Thuốc có thể gây kích ứng khi tiếp xúc với bột hoặc dung dịch thuốc, vì vậy phải thận trọng khi thao tác. Cần tránh hít phải bột hoặc hơi, tránh tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, đặc biệt là niêm mạc mắt. Nếu lỡ tiếp xúc với thuốc, phải rửa bằng một lượng lớn nước trong ít nhất 15 phút.

Liều lượng và cách dùng

– Liều lượng thuốc có thể được tính theo diện tích da của cơ thể hoặc theo cân nặng. L-asparaginase thường được dùng cùng với các thuốc độc tế bào khác trong các công thức đa hóa trị cho bệnh bạch cầu cấp dòng lympho của cả người lớn và trẻ em, bệnh u lympho không Hodgkin…

– Liều dùng theo đường tĩnh mạch trong một số công thức như sau: 6 000 đvqt/m2/liều x 3 lần/tuần; hoặc 1 000 đvqt/kg/ngày x 10 ngày; hoặc 1 000 đvqt/kg/ngày x 10 ngày.

– Liều cao: 10 000 đvqt/m2/ngày x từ 3 đến 12 liều.

– Liều cho đơn trị liệu (hiếm dùng) 200 đvqt/kg/ngày x 28 ngày.

– Liều dùng theo đường tiêm bắp trong một số công thức như sau: 6 000 đvqt/m2/liều x 3 lần/tuần cho 6 đến 9 liều; hoặc 6 000 đvqt/m2/liều, cứ 3 ngày 1 liều cho từ 6 đến 9 liều.

– Liều cao: 10 000 đvqt/m2/ngày x từ 3 đến 12 liều.

– Liều thử test: được khuyến cáo làm trước liều đầu tiên hoặc trước ngày dùng lại thuốc sau một thời gian nghỉ. Dùng 0,1 ml của  20 đvqt/ml (2 đvqt) pha loãng tiêm trong da, theo dõi bệnh nhân trong vòng ít nhất là 1 giờ.

– Một số cách khác hay được dùng phối hợp trong công thức đa  hóa trị:

– Tiêm bắp: 6 000 – 10 000 đvqt/m2/liều x 3 lần/tuần x 3 tuần.

– Liều cao tiêm bắp 25 000 đvqt/m2/liều/tuần 1 lần x 9 liều.

– Tiêm tĩnh mạch: 6 000 đvqt/m2/liều x 3 lần/tuần x 6 đến 9 liều hoặc 1 000 đvqt/kg/ngày x 10 ngày hoặc 200 đvqt/kg/ngày x 28 ngày.

– Lưu ý: L-asparaginase cũng được dùng trong các phác đồ phối hợp khác. Nhưng cần nhớ là khi tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc ngay trước đợt dùng vincristin và prednisolon sẽ làm tăng độc tính. Thầy thuốc dùng một phác đồ nào cần biết rõ về lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó. Số liệu lâm sàng còn chưa đủ để khuyến cáo dùng các phác đồ phối hợp cho người lớn, nhưng rõ ràng là độc tính khi dùng asparaginase ở người lớn cao hơn ở bệnh nhi.

– Chỉ nên dùng L-asparaginase đơn độc trong những tình huống đặc biệt, khi phác đồ phối hợp không thích hợp do độc tính, do các yếu tố có liên quan đến người bệnh, hoặc trong các trường hợp bệnh trơ với thuốc khác.

– Khi dùng asparaginase đơn độc cho người lớn và trẻ em, liều khuyến cáo là 200 đvqt/kg/ngày tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày. Nhưng cũng có thể dùng asparaginase đơn độc theo những phác đồ khác. Các thầy thuốc dùng phác đồ nào đều phải nắm vững lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó.

– Người bệnh đã dùng 1 đợt L-asparaginase nếu điều trị lại, nguy cơ về các phản ứng quá mẫn thường tăng lên. Vì vậy chỉ nên cho dùng lại khi thấy lợi ích lớn hơn so với nguy cơ.

Cách giải mẫn cảm:

– Giải mẫn cảm là cách điều trị để không gây ra mẫn cảm được  tiến hành ở những người có phản ứng với asparaginase ở liều   đầu tiên và người điều trị lại. Phương pháp tiến hành là cho liều asparaginase tăng dần với điều kiện có chuẩn bị đầy đủ để xử trí các phản ứng dị ứng cấp tính nếu xảy ra.

– Có thể cho như sau: Bắt đầu dùng một liều 1 đvqt tiêm tĩnh mạch, sau đó cứ 10 phút lại tiêm 1 liều gấp đôi (nếu không có phản ứng xảy ra) cho đến khi đạt tổng liều bằng liều cần dùng cho ngày hôm đó.

Tương tác thuốc

– Dùng L-asparaginase tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc trước đợt điều trị vincristin và prednisolon có thể làm tăng độc tính.

– Asparaginase có thể làm giảm hoặc làm mất tác dụng của methotrexat trên các tế bào ác tính. Sự mất tác dụng của methotrexat còn kéo dài chừng nào asparagin vẫn bị thủy phân do asparaginase, vì tác dụng của methotrexat cần phải có asparagin để sao chép tế bào.

– Asparaginase làm giảm độ thanh thải của vincristin.

– Asparaginase ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm chức năng giáp trạng vì thuốc làm giảm nhanh và rõ nồng độ globulin liên kết với thyroxin trong huyết thanh trong vòng 2 ngày sau liều dùng đầu tiên. Nồng độ này trở lại trị số trước khi điều trị trong 4 tuần sau liều asparaginase cuối cùng.

– Asparaginase có thể làm tăng tác dụng của natalizumab, vắc xin virus sống.

– Asparaginase có thể làm giảm tác dụng của vaccin virus chết.

– Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng/độc tính của asparaginase: Trastuzumab, prednisolon.

– Các thuốc sau có thể làm giảm tác dụng của asparaginase: Echinacea.

Độ ổn định và bảo quản

– Asparaginase cần bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8 oC. Thuốc không chứa chất bảo quản. Dung dịch đã pha chưa dùng cần bảo quản ở 2 – 8 oC và phải bỏ sau 8 giờ hoặc sớm hơn nếu dung dịch bị đục. Thời gian bảo quản lọ chưa pha là 1 năm.
– Dung dịch đã pha nếu tiếp xúc với nút cao su có thể bị biến tính, hình thành các sợi không tan.
– Các chế phẩm thuốc tiêm của asparaginase cần được kiểm tra bằng mắt xem có bị vẩn đục hoặc bị biến màu trước khi dùng. Sau khi pha chế, dung dịch L-asparaginase phải trong suốt, không màu. Nếu dung dịch bị đục, hoặc có chất lạ thì phải bỏ.
– Để tiêm tĩnh mạch: Pha L-asparaginase với nước cất tiêm vô khuẩn hoặc dung dịch tiêm natri clorid. Thể tích cần pha là 5 ml cho 1 lọ 10 000 đvqt. Khi pha chế, lắc bình thường không làm mất hoạt tính của enzym. Dung dịch này có thể tiêm tĩnh mạch trực tiếp trong vòng 8 giờ sau khi pha. Để truyền tĩnh mạch, pha dung dịch thuốc với dung dịch tiêm natri clorid 9% hoặc dung dịch tiêm glucose 5%. Các dung dịch này nên được truyền trong vòng 8 giờ và chỉ dùng nếu trong suốt. Sau khi pha với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc nước pha tiêm, dung dịch thu được có pH xấp xỉ 7,4. Enzym có hoạt tính ở pH 6,5 đến 8,0.
– Đôi khi có một số lượng nhỏ các tiểu phân giống như sợi gelatin xuất hiện khi để yên dung dịch. Cần lọc qua lọc 5 micron trong khi dùng để loại bỏ các tiểu phân này mà vẫn không mất hiệu lực. Hiệu lực giảm đi nếu dùng lọc 0,2 micron.
– Để tiêm bắp: Pha thuốc được thực hiện bằng cách thêm 2 ml dung dịch tiêm natri clorid vào lọ 10 000 đvqt. Dung dịch đã pha chỉ nên dùng trong vòng 8 giờ và nếu dung dịch trong suốt. Thể tích tiêm mỗi chỗ không quá 2 ml.

Tương kỵ

– Asparaginase tương kỵ với cao su, nếu tiếp xúc với cao su, thuốc bị biến tính.
– Không được trộn dung dịch asparaginase với thuốc khác.

Quá liều và xử trí

– Các triệu chứng sốc có thể xảy ra (thậm chí với liều thường dùng). Nếu có các triệu chứng như ý thức u ám, co giật, hạ huyết áp, rét run, sốt hoặc nôn, cần ngừng thuốc ngay và có biện pháp xử trí thích hợp.
– Không có thuốc giải độc. Nếu có phản ứng phản vệ cần dùng ngay epinephrin, oxygen và tiêm tĩnh mạch corticosteroid. Có thể sử dụng insulin để điều trị tăng glucose máu.