Tên chung quốc tế: Cefoperazone sodium
Mã ATC: J01DD12
Loại thuốc: Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3

Dạng thuốc và hàm lượng

– Bột vô khuẩn pha tiêm cefoperazon dạng muối natri tương đương với 1 g, 2 g cefoperazon cho mỗi lọ. 1,03 g cefoperazon natri tương đương với khoảng 1 g cefoperazon.
– Dung môi pha tiêm bắp, tĩnh mạch: Nước vô khuẩn để tiêm, dung dịch tiêm: natri clorid 0,9%, dextrose 5%, dextrose 10%, dextrose 5% và natri clorid 0,9%, dextrose tiêm 5% và natri clorid 0,2%.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Cefoperazon là một cephalosporin tiêm thế hệ 3, có khả năng diệt khuẩn do gắn với màng thành tế bào vi khuẩn, ức chế tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn đang phát triển, gây chết tế bào. Cefoperazon có tác dụng tương tự như ceftazidim, nhưng kém ceftazidim đôi chút về hoạt tính đối với một số Enterobacteriacae. Cefoperazon có tác dụng với Pseudomonas aeruginosa, tuy vậy kém hơn so với ceftazidim. Cefoperazon rất bền vững đối với nhiều beta-lactamase của hầu hết các vi khuẩn Gram âm, nhưng so với cefotaxim lại dễ bị thủy phân hơn bởi một số beta-lactamase.
– Phổ tác dụng của cefoperazon rộng, bao gồm:
– Các vi khuẩn ưa khí Gram dương: Staphylococcus aureus, các chủng sản xuất hoặc không sản xuất penicilinase, S. epidermidis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes (Strept huyết tán beta nhóm A), Strept. agalactiae (Strept huyết tán beta nhóm B); Enterococcus (Strept. faecalis, Strept. faecium và Strept. durans).
– Các vi khuẩn ưa khí Gram âm: E. Coli, Klebsiella spp. (bao gồm K. pneumoniae). Enterobacter spp., H. Influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (trước đây là Proteus morganii), Providencia stuartii, Providencia rettgeri (trước đây là Proteus rettgeri; một số chủng Acinetobacter calcoaceticus; Neisseria gonorrhoeae.
– Vi khuẩn kỵ khí: Cầu khuẩn Gram dương (bao gồm Peptococcus và Peptostreptococcus); Clostridium spp., Bacteroides fragilis; các chủng bacteroid khác.
– Cefoperazon cũng có tác dụng in vitro đối với nhiều loại vi khuẩn gây bệnh khác tuy chưa rõ về ý nghĩa lâm sàng. Các vi khuẩn này gồm có: Salmonella và Shigella spp., Serratia liquefacicus, N. meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, Fusobacterium spp., Eubacterium spp. và các chủng H. influenza và N. gonorrhoeae sản xuất beta-lactamase. Tác dụng của cefoperazon tăng lên khi phối hợp với sulbactam là chất ức chế beta-lactamase, đặc biệt đối với Enterobacteriacae và Bacteroides spp., nhưng phối hợp này không tác dụng đối với Pseudomonas aeruginosa đã kháng thuốc.
Dược động học
– Cefoperazon không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm.
– Thuốc tiêm cefoperazon là dạng muối natri cefoperazon. Tiêm bắp các liều 1 g hoặc 2 g cefoperazon, nồng độ đỉnh huyết tương tương ứng là 65 và 97 microgam/ml sau 1 đến 2 giờ. Tiêm tĩnh mạch, 15 đến 20 phút sau, nồng độ đỉnh huyết tương gấp 2 – 3 lần nồng độ đỉnh huyết tương của tiêm bắp. Nửa đời của cefoperazon trong huyết tương khoảng 2 giờ, thời gian này kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh và ở người bị bệnh gan hoặc đường mật. Cefoperazon gắn kết với protein huyết tương từ 82 đến 93%, tùy theo nồng độ.
– Cefoperazon phân bố rộng khắp trong các mô và dịch của cơ thể. Thể tích phân bố biểu kiến của cefoperazon ở người lớn khoảng 10 – 13 lít/kg và ở trẻ sơ sinh khoảng 0,5 lít/kg. Cefoperazon thường kém thâm nhập vào dịch não tủy. Cefoperazon qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ ở nồng độ thấp.
– Cefoperazon được thải trừ chủ yếu ở mật (70% đến 75%) và nhanh chóng đạt được nồng độ cao trong mật. Cefoperazon được thải trừ trong nước tiểu chủ yếu qua lọc cầu thận. Đến 30% liều sử dụng thải trừ trong nước tiểu ở dạng không đổi trong vòng 12 đến 24 giờ. Ở người bị bệnh gan hoặc mật, tỷ lệ thải trừ trong nước tiểu tăng. Cefoperazon A là sản phẩm phân hủy ít có tác dụng hơn cefoperazon và chỉ tìm thấy rất ít in vivo.

Chỉ định

– Cefoperazon được sử dụng tượng tự như ceftazidim trong điều trị các nhiễm khuẩn nhạy cảm, đặc biệt trong nhiễm Pseudomonas spp.. Tuy nhiên, thuốc không được khuyến cáo dùng trong điều trị viêm màng não do thấm vào dịch não tủy ít.
– Cefoperazon được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm, Gram dương nhạy cảm và các vi khuẩn đã kháng kháng sinh beta-lactam khác.
– Cefoperazon được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn sau: Chủ yếu là nhiễm khuẩn đường mật, đường hô hấp trên và dưới, da và mô mềm, xương khớp, thận và đường tiết niệu, viêm vùng chậu và nhiễm khuẩn sản phụ khoa, viêm phúc mạc và nhiễm khuẩn trong ổ bụng; nhiễm khuẩn huyết, bệnh lậu.
– Chú thích: Nói chung không nên dùng cefoperazon để điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương khi có thể dùng penicilin hay cephalosporin thế hệ 1.
– Mặc dù phần lớn các mẫu phân lập từ lâm sàng của các chủng Enterococcus không nhạy cảm với cefoperazon nhưng lại rơi vào đúng trong vùng nhạy cảm trung gian và kháng vừa phải với cefoperazon nên trong lâm sàng, điều trị các nhiễm khuẩn do Enterococcus bằng cefoperazon vẫn có kết quả, nhất là khi tác nhân gây bệnh gồm nhiều loại vi khuẩn. Cần phải thận trọng khi dùng cefoperazon để điều trị các nhiễm khuẩn do Enterococcus và phải đạt đủ nồng độ cefoperazon trong huyết thanh.
– Có thể dùng cefoperazon làm thuốc thay thế có hiệu quả cho một loại penicilin phổ rộng có kết hợp hoặc không kết hợp với aminoglycosid để điều trị nhiễm khuẩn do Pseudomonas ở những người bệnh quá mẫn với penicilin.
– Nếu dùng cefoperazon để điều trị các nhiễm khuẩn do Pseudomonas thì nên kết hợp với một aminoglycosid.
– Lưu ý: Cần phải tiến hành làm kháng sinh đồ trước và trong khi điều trị.

Chống chỉ định

– Người bệnh có tiền sử dị ứng với cefoperazon và kháng sinh nhóm cephalosporin.

Thận trọng

– Trước khi bắt đầu điều trị bằng cefoperazon, phải điều tra kỹ về tiền sử dị ứng của người bệnh với cephalosporin, penicilin hoặc thuốc khác.
– Phản ứng chéo quá mẫn (bao gồm sốc phản vệ) đã thấy xảy ra trong số các người bệnh dị ứng với kháng sinh nhóm beta – lactam nên dùng cefoperazon phải thận trọng, theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng sốc phản vệ trong lần dùng thuốc đầu tiên và sẵn sàng mọi thứ để điều trị sốc phản vệ nếu người bệnh trước đây đã dị ứng với penicilin. Tuy nhiên, với cefoperazon, phản ứng quá mẫn chéo với penicilin có tỷ lệ thấp.
– Sử dụng cefoperazon dài ngày có thể làm phát triển quá mức các chủng không nhạy cảm. Cần theo dõi người bệnh cẩn thận. Nếu bị bội nhiễm, phải ngừng sử dụng thuốc.
– Đã có báo cáo viêm đại tràng màng giả khi sử dụng các kháng sinh phổ rộng; vì vậy cần phải quan tâm tới việc chẩn đoán bệnh này và điều trị với metronidazol cho người bệnh bị ỉa chảy nặng liên quan tới sử dụng kháng sinh. Nên thận trọng khi kê đơn kháng sinh phổ rộng cho những người có bệnh đường tiêu hóa, đặc biệt là bệnh viêm đại tràng.
– Cefoperazon có chứa chuỗi N-methylthiotetrazol, cấu trúc liên quan tới giảm prothrombin huyết. Giảm prothrombin huyết được báo cáo đã thấy trên người bệnh dùng cefoperazon nhưng hiếm khi gây chảy máu. Cần theo dõi thời gian prothrombin ở người bệnh có nguy cơ giảm prothrombin huyết và sử dụng vitamin K nếu cần. Đặc biệt theo dõi hàm lượng prothrombin ở người bệnh bị rối loạn hấp thu hoặc được nuôi ăn qua đường tĩnh mạch; nếu cần dùng thêm vitamin K.

Thời kỳ mang thai

– Nghiên cứu về sinh sản trên chuột nhắt, chuột cống và khỉ không cho thấy tác hại đến bào thai. Cephalosporin thường được xem là có thể sử dụng an toàn trong khi có thai.
– Tuy nhiên, vì chưa có đầy đủ các công trình nghiên cứu có kiểm soát chặt chẽ về dùng cefoperazon trên người mang thai, cefoperazon vào được nhau thai nên chỉ dùng thuốc này cho người mang thai nếu thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

– Cefoperazon bài tiết vào sữa mẹ ở nồng độ thấp (vào khoảng 0,4 – 0,9 microgam/ml sau khi tiêm truyền liều 1 g. Những ảnh hưởng trên trẻ đang bú mẹ chưa được biết, xem như nồng độ thấp này không có tác động trên trẻ đang bú sữa mẹ, nhưng cần thận trọng khi sử dụng cefoperazon cho người đang cho con bú, đặc biệt chú ý trường hợp trẻ bị ỉa chảy, tưa và nổi ban.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Thường gặp, ADR > 1/100
– Máu: Tăng tạm thời bạch cầu ưa eosin, thử nghiệm Coombs dương tính.
– Tiêu hóa: Ỉa chảy. Da: Ban da dạng sần.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Toàn thân: Sốt.
– Máu: Giảm bạch cầu trung tính có hồi phục, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu.
– Da: Mày đay, ngứa.
– Tại chỗ: Đau tạm thời tại chỗ tiêm bắp, viêm tĩnh mạch tại nơi tiêm truyền.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Thần kinh trung ương: Co giật (với liều cao và suy giảm chức năng thận), đau đầu, tình trạng bồn chồn.
– Máu: Giảm prothrombin huyết.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm đại tràng màng giả. Da: Ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson.
– Gan: Vàng da ứ mật, tăng nhẹ AST, ALT và phosphatase kiềm. Thận: Nhiễm độc thận có tăng tạm thời urê huyết/creatinin, viêm thận kẽ.
– Thần kinh cơ và xương: Đau khớp.
– Khác: Bệnh huyết thanh, bệnh nấm Candida.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Ngừng sử dụng cefoperazon. Trong trường hợp dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn nghiêm trọng cần tiến hành điều trị hỗ trợ (duy trì thông khí và sử dụng epinephrin, oxygen, tiêm tĩnh mạch corticosteroid).
– Các trường hợp bị viêm đại tràng màng giả thể nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Các trường hợp thể vừa và nặng, cần xem xét cho dùng các dịch và chất điện giải, bổ sung protein và điều trị với thuốc uống metronidazol.
– Nếu bị co giật, phải ngừng sử dụng thuốc. Có thể điều trị với thuốc chống co giật nếu có chỉ định lâm sàng.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Cefoperazon được sử dụng ở dạng muối natri, tiêm bắp sâu hoặc tiêm truyền tĩnh mạch gián đoạn (khoảng 15 – 30 phút) hoặc liên tục; liều được biểu thị dưới dạng cefoperazon tương ứng (1,03 g cefoperazon natri tương ứng với 1 g cefoperazon). Mặc dù cefoperazon đã được tiêm tĩnh mạch trực tiếp chậm trong vòng 3 – 5 phút nhưng các nhà sản xuất không khuyến cáo dùng thuốc này theo đường tiêm tĩnh mạch, trực tiếp nhanh.
– Khi hòa tan cefoperazon ở nồng độ vượt quá 333 mg/ml, cần phải lắc mạnh và lâu. Độ tan tối đa khoảng 475 mg/ml.
– Chuẩn bị dung dịch tiêm bắp: Sử dụng dung môi thích hợp để pha dung dịch thuốc tiêm bắp.Trong trường hợp pha dung dịch tiêm bắp có nồng độ dung dịch trên 250 mg/ml nên pha với dung dịch tiêm lidocain hydroclorid 0,5%.
– Chuẩn bị thuốc tiêm tĩnh mạch: Nồng độ khoảng 2 mg/ml – 50 mg/ml được khuyến cáo dùng tiêm tĩnh mạch. Đầu tiên, dùng một thể tích tối thiểu 2,8 ml dung dịch pha loãng thích hợp để hòa tan 1 g thuốc trong lọ chứa bột thuốc vô khuẩn; để dễ hòa tan hơn có thể khuyến cáo dùng 5 ml dung dịch pha loãng thích hợp cho 1 g bột thuốc. Sau đó, toàn bộ dung dịch thu được sẽ được pha loãng tiếp để dùng trong các trường hợp sau đây:
– Truyền tĩnh mạch không liên tục: Pha loãng tiếp trong 20 – 40 ml dung dịch pha loãng thích hợp và tiêm truyền trong khoảng thời gian từ 15 đến 30 phút.
– Truyền tĩnh mạch liên tục: Sau khi pha loãng, nồng độ cuối cũng đạt được khoảng 2 – 25 mg/ml được dùng để tiêm truyền tĩnh mạch.
Liều lượng:
– Người lớn: Đối với các nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, liều thường dùng là 1 – 2 g, mỗi 12 giờ một lần. Đối với các nhiễm khuẩn nặng, có thể dùng đến 12 g/24 giờ, chia làm 2 – 4 phân liều. Đã dùng tới liều 16 g/ngày bằng đường tiêm truyền liên tục cho những bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
– Nói chung, liều dùng cho những người bệnh bị bệnh gan hoặc tắc mật không được quá 4 g/24 giờ, hoặc liều dùng cho những người bệnh bị suy cả gan và thận là 1 g tới 2 g/24 giờ; nếu dùng liều cao hơn, phải theo dõi nồng độ cefoperazon trong huyết tương.
– Người bệnh suy thận có thể sử dụng cefoperazon với liều thường dùng mà không cần điều chỉnh liều lượng vì thuốc thải trừ chính qua đường mật. Nếu có dấu hiệu tích lũy thuốc, phải giảm liều cho phù hợp.
– Liệu trình cefoperazon trong điều trị các nhiễm khuẩn do Streptococcus tan huyết beta nhóm A phải tiếp tục trong ít nhất 10 ngày để giúp ngăn chặn thấp khớp cấp hoặc viêm cầu thận.
– Đối với người bệnh đang điều trị thẩm tách máu, có thể phải điều chỉnh cho liều cefoperazon sau thẩm tách máu vì cefoperazon bị loại bỏ một phần trong khi thẩm phân máu.
– Trẻ em: Mặc dù tính an toàn và hiệu lực của cefoperazon ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định, thuốc đã được khuyến cáo dùng tiêm tĩnh mạch cho trẻ em với liều 25 – 100 mg/kg, cứ 12 giờ một lần; trẻ sơ sinh với liều 50 mg/kg cách 12 giờ một lần; trẻ nhỏ 25 – 50 mg/kg cách 6 – 12 giờ một lần. Liều tối đa 400 mg/kg/ngày, không vượt quá 6 g/ngày. Do tính chất độc của benzyl alcol đối với sơ sinh, không được tiêm bắp cho trẻ sơ sinh thuốc pha với dung dịch chứa benzyl alcol (chất kìm khuẩn).

Tương tác thuốc

– Có thể xảy ra các phản ứng giống disulfiram với các triệu chứng đặc trưng như đỏ bừng, ra mồ hôi, đau đầu, buồn nôn, nôn và nhịp tim nhanh nếu uống rượu hoặc dùng chế phẩm có rượu trong khi điều trị và trong vòng 72 giờ sau khi dùng cefoperazon.
– Sử dụng đồng thời aminoglycosid và một số cephalosporin có thể làm tăng nguy cơ độc với thận. Mặc dù tới nay chưa thấy xảy ra với cefoperazon, cần theo dõi chức năng thận của người bệnh, đặc biệt là những người suy thận dùng đồng thời cefoperazon và aminoglycosid. Nếu cefoperazon được dùng đồng thời với các kháng simh nhóm aminoglycosid thì nên tiêm tách riêng.
– Hoạt tính kháng khuẩn của cefoperazon và aminoglycosid in vitro có thể cộng hoặc hiệp đồng chống một vài vi khuẩn Gram âm bao gồm P. aeruginosa và Serratia marcescens; tuy nhiên sự hiệp đồng này không tiên đoán được. Nói chung khi phối hợp các thuốc đó cần xác định in vitro tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với hoạt tính phối hợp của thuốc.
– Sử dụng đồng thời với warfarin và heparin có thể làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết của cefoperazon, tăng nguy cơ chảy máu.
– Khi dùng đồng thời với các thuốc độc cho gan, cần theo dõi chức năng gan.
– Không giống như đối với các cephalosporin khác, probenecid không gây ảnh hưởng gì đến độ thanh thải cefoperazon qua thận. Cefoperazon có thể làm giảm hoạt lực của vắc xin thương hàn.
– Cefoperazon có thể gây kết quả dương tính giả khi xác định glucose trong nước tiểu.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản cefoperazon vô khuẩn trong bao bì kín ở nhiệt độ dưới 25 oC và tránh ánh sáng.
– Sau khi pha thành dung dịch, không cần phải tránh ánh sáng. Dung dịch đã pha ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng và trong 5 ngày nếu bảo quản ở 2 – 8 oC và trong 3 tuần nếu để đóng băng. Sau khi để đóng băng, dung dịch tan băng có thể ổn định trong 48 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 10 ngày nếu để ở 2 – 8 oC.

Tương kỵ

– Có tương kỵ về vật lý giữa cefoperazon và aminoglycosid. Nếu sử dụng kết hợp cefoperazon và aminoglycosid, các thuốc này phải dùng riêng rẽ.

Quá liều và xử trí

– Các triệu chứng quá liều bao gồm tăng kích thích thần kinh cơ, co giật đặc biệt ở người bệnh suy thận.
– Xử trí quá liều cần cân nhắc đến khả năng quá liều của nhiều loại thuốc, sự tương tác thuốc và dược động học bất thường của người bệnh.
– Bảo vệ đường hô hấp của người bệnh, hỗ trợ thông khí và truyền dịch. Nếu người bệnh phát triển các cơn co giật, ngừng ngay sử dụng thuốc; có thể sử dụng liệu pháp chống co giật nếu có chỉ định về lâm sàng. Thẩm tách máu có thể có tác dụng giúp thải loại thuốc khỏi máu, ngoài ra phần lớn các biện pháp là điều trị hỗ trợ hoặc chữa triệu chứng.

Thông tin qui chế

– Cefoperazon có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Amerizol; Azocef; Bifolyo; Bifopezon; Buticef 1 000; Cefapezone; Cefapor; Cefatal; Cefinroxe; Cefobamid; Cefobid; Cefoject; Cefozile; Cefozyo; Celfuzine; Ceraapix; Dardum; Defocef; Denkazon; Essezon; Etexforazone Inj.; Fapozone; Farzone; Fordamet; Genperazone; Glorimed; Goodfera; Hanacefezon; Hanpezon Inj.; Huforatame; Huforazone; Hwazon Inj.; Imefocef; Kbtafuzone; Kephazon; Kocepo Inj.; Medocef; Neoforazone; Newfobizon Inj; Nopera; Opsame; Perabact-1000; Perazlife; Philcazone Inj; Philpezon; Photeda; Rocacef; SP. Cefoperazone; Tapezone; Trikapezon; TV-Perazol; Viciperazol; Yucezone; Zeefora Inj; Zontrape.