Tên chung quốc tế: Dipyridamole.
Mã ATC: B01AC07.
Loại thuốc: Thuốc kháng tiểu cầu, thuốc giãn mạch vành không nitrat.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên nén 25 mg, 50 mg và 75 mg. Nang giải phóng chậm 200 mg.
– Ống tiêm: 10 mg/2 ml, 50 mg/10 ml (chỉ dùng trong chẩn đoán).

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Dipyridamol làm tăng lưu lượng máu mạch vành và tăng bão hòa oxy ở động mạch vành. Thuốc chủ yếu tác dụng lên sức cản tiểu động mạch vành, ít tác dụng tại vùng thiếu máu cục bộ vì ở đó các tiểu động mạch đã dãn rồi. Thuốc không tác dụng nhiều đến tiêu thụ oxy cơ tim và không làm giảm công của tim. Tiêm tĩnh mạch dipyridamol có thể làm giảm huyết áp, làm tăng chỉ số tim và cung lượng tim do làm giảm sức cản mạch hệ thống. Tuy nhiên dùng đường uống thường không làm thay đổi huyết áp và dòng chảy động mạch ngoại vi. Tác dụng làm giãn mạch vành của dipyridamol có lẽ là do thuốc có khả năng ức chế adenosin desaminase trong máu, do đó làm tích tụ adenosin, một chất làm giãn mạch mạnh. Dipyridamol cũng có thể ức chế adenosin hấp thụ vào mô, và thuốc bị mất tác dụng giãn mạch bởi các chất đối kháng thụ thể adenosin theophylin và aminophylin. Dipyridamol cũng có thể gây giãn mạch do làm chậm thủy phân 3,5’-adenosin monophosphat vòng (cAMP) bằng cách ức chế men phosphodiesterase.
– Cơ chế ức chế ngưng tập tiểu cầu của dipyridamol còn chưa thật rõ. Cơ chế có thể liên quan đến sự hấp thụ vào mô của các hồng cầu và sự chuyển hóa của adenosin (là một tác nhân ức chế hoạt hóa tiểu cầu); có liên quan đến ức chế phosphodiesterase tiểu cầu, như vậy dẫn đến tích tụ adenosine monophosphat vòng bên trong các tiểu cầu; có liên quan đến sự kích thích trực tiếp giải phóng các eicosanoid như prostacyclin hoặc prostaglandin D2, và/hoặc có liên quan đến ức chế tạo thromboxan2. In vitro, dipyridamol nồng độ cao ức chế ngưng tập tiểu cầu gây ra bởi các chất như adenosin diphosphat (ADP), các tác nhân gây giải phóng tiểu cầu (thí dụ, collagen, thrombin), epinephrin và norepinephrin. Tuy nhiên, in vivo, dùng dipyridamol đơn độc liều 400 mg/ngày, không ức chế ngưng tập tiểu cầu do collagen hoặc ADP. Thuốc hình như không có tác dụng với các nồng độ prothrombin trong huyết tương nhưng có thể làm tăng số lượng tiểu cầu. Dipyridamol kéo dài thời gian sống sót của tiểu cầu ở người mắc bệnh van tim, ở những người này thời gian sống sót của tiểu cầu bị rút ngắn. Thuốc cũng duy trì số lượng tiểu cầu ở người bệnh đang trải qua phẩu thuật tim hở. Cơ chế của dipyridamol tiêm tĩnh mạch làm giãn mạch giúp cho việc tái tưới máu cơ tim còn chưa biết thật rõ. Dipyridamol làm tăng lưu lượng máu trong các động mạch vành bình thường trong khi đó lại làm tăng rất ít, nếu có, ở các động mạch hẹp. Sự hấp thu vào mô cơ tim của thali – 201 tương ứng trực tiếp với lưu lượng máu mạch vành, vì vậy mà sự hấp thụ vào mô của thali clorid Tl 201 tương đối ít hơn cũng như dừng hấp thụ chậm hơn ở cơ tim được tưới máu bởi các động mạch vành hẹp so với động mạch vành bình thường và tăng sự khác biệt về lưu lương máu giữa những vùng được cung cấp bởi động mạch hẹp so với động mạch bình thường trong quá trình thử thali với truyền dipyridamol.

Dược động học

– Thuốc uống dipyridamol hấp thu không hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với mức độ thay đổi tùy theo cá thể. Sau khi uống một liều dipyridamol, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 45 – 150 phút (trung bình 75 phút). Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều dipyridamol (truyền 0,568 mg/kg trong 4 phút) nồng độ của thuốc trong huyết thanh là 4,6 microgam/ml. Dipyridamol phân bố rộng rãi trong các mô và có trong sữa mẹ. Một lượng nhỏ qua nhau thai. Thuốc liên kết khoảng 91 – 99% với protein huyết tương, chủ yếu với alpha-1-acid glycoprotein (alpha1-AGP) và cả với albumin. Sau khi uống, nồng độ dipyridamol giảm dần theo 2 pha. Nửa đời của thuốc trong pha đầu khoảng 40 – 80 phút và nửa đời của pha đào thải cuối cùng khoảng 10 – 12 giờ.
– Dipyridamol chuyển hóa ở gan và đào thải vào mật, chủ yếu ở dạng monoglucuronid và một lượng nhỏ ở dạng diglucuronid. Dipyridamol và các glucuronid của nó có thể theo vòng tuần hoàn ruột – gan và đào thải chủ yếu qua phân. Một lượng nhỏ đào thải qua nước tiểu. Độ thanh thải toàn phần trung bình là 2,3 – 3,5 ml/phút cho 1 kg thể trọng.

Chỉ định

– Dipyridamol là thuốc phụ thêm cùng thuốc chống đông coumarin để giảm huyết khối ở người bệnh sau thay thế van tim nhân tạo; dùng cùng aspirin để dự phòng huyết khối động mạch vành; dùng kết hợp với aspirin hoặc warfarin để dự phòng các rối loạn nghẽn mạch huyết khối khác; cũng có thể cho dipyridamol trước phẫu thuật tim hở 2 ngày để dự phòng kích hoạt tiểu cầu do bơm đường vòng nhân tạo; dùng làm chất chẩn đoán tiêm tĩnh mạch (thử stress của dipyridamol) đối với bệnh động mạch vành.

Chống chỉ định

– Sốc hoặc trụy tuần hoàn. Phản ứng quá mẫn với dipyridamol hoặc bất cứ thành phần nào có trong công thức.

Thận trọng

– Phải dùng dipyridamol thận trọng ở người hạ huyết áp hoặc có bệnh mạch vành nặng (thí dụ, cơn đau thắt thất thường hoặc mới bị nhồi máu cơ tim), hẹp động mạch chủ dưới van, hoặc suy tim mất bù, bị rối loạn đông máu, bị suy gan. Dùng thận trọng ở người bệnh đang dùng chất kháng tiểu cầu khác hoặc chất chống đông. Không dùng thuốc tiêm tĩnh mạch dipyridamol cho những người mắc những bệnh nói trên hoặc cho những người bị loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền, hen, hoặc có tiền sử co thắt phế quản. Cần có sẵn thuốc tiêm aminophylin (chất đối kháng thụ thể adenosin) để dùng trong trường hợp khẩn cấp hoặc cấp cứu khi dùng dipyridamol tiêm tĩnh mạch.
– Mức độ an toàn và hiệu lực của thuốc uống dipyridamol, thuốc tiêm tĩnh mạch dipyridamol và thuốc uống hỗn hợp cố định của dipyridamol giải phóng chậm và aspirin ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định.

Thời kỳ mang thai

– Chưa xác định được mức độ an toàn của dipyridamol đối với người mang thai. Vì cho tới nay chưa có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng về việc áp dụng dipyridamol cho người mang thai, nên chỉ dùng thuốc này cho người mang thai khi thật cần.

Thời kỳ cho con bú

– Vì dipyridamol có phân bố một lượng nhỏ trong sữa mẹ, phải cân nhắc xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, có chú ý đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– ADR của dipyridamol đường uống thường liên quan với liều dùng và có thể hồi phục. Phần lớn ADR của dipyridamol uống có tính chất nhất thời và sẽ hết khi điều trị bằng dipyridamol dài ngày. Trong một số ít trường hợp đã xảy ra ADR tồn tại dài ngày hoặc không thể chịu đựng được nhưng hết khi ngừng thuốc.
Uống:
– Rất thường gặp, ADR > 10/100
– Chóng mặt (14%).
– Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/100
– Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh. Thần kinh trung ương: Nhức đầu (2%), mệt. Da: Ban (2%), ngứa.
– Dạ dày – ruột: Rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn), đau bụng (6%), tiêu chảy.
– Hô hấp: Khó thở.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Tim mạch: Giãn mạch ngoại vi, đỏ bừng, ngất, phù, đau thắt ngực. Thần kinh trung ương: Nhức nửa đầu.
– Dạ dày – ruột: Ỉa chảy, nôn. Gan: Rối loạn chức năng gan.
– Thần kinh – cơ và xương: Yếu cơ, tăng trương lực cơ. Hô hấp: Viêm mũi, thở sâu nhanh.
– Khác: Phản ứng dị ứng, đau ngực.
– Tiêm tĩnh mạch:
– Rất thường gặp, ADR > 10/100
– Tim mạch: Làm nặng thêm cơn đau thắt ngực (20%).
– Thần kinh trung ương: Chóng mặt (12%), nhức đầu (12%).
– Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100
– Tim mạch: Hạ huyết áp (5%), tăng huyết áp (2%), huyết áp không ổn định (2%), ĐTĐ có bất thường (thay đổi ST-T, ngoại tâm thu; 5% đến 8%), đau (3%), nhịp tim nhanh (3%).
– Thần kinh trung ương: Đỏ bừng (3%), mệt (1%). Tiêu hóa: Buồn nôn (5%).
– Thần kinh cơ và xương: Dị cảm (1%). Hô hấp: Khó thở (3%).
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– (Giới hạn vào những ADR quan trọng hoặc đe dọa tính mạng) Đau bụng, phối hợp không bình thường, phản ứng dị ứng (ngứa, ban da, mày đay), ăn ngon miệng hơn, loạn nhịp (nhịp nhanh thất, nhịp chậm, phong bế nhĩ thất, rung tâm nhĩ, suy tim), đau khớp, suy nhược, đau lưng, đau ngực, co thắt phế quản, bệnh cơ tim, ho, mất nhân cách, vã mồ hôi, khô miệng, rối loạn vị giác, rối loạn tiêu hóa, khó nuốt, đau tai, ĐTĐ có bất thường (không quy định rõ), phù nề, ợ hơi, đầy hơi, tăng trương lực, tăng thông khí, phản ứng tại chỗ tiêm, chân di chuyển khó khăn, khập khiễng lúc không, khó ở, nhồi máu cơ tim, đau cơ, hạ huyết áp tư thế đứng, tim đập nhanh, đau đáy chậu, viêm họng, đau màng phổi, đau thận, viêm mũi, lạnh run, chóng mặt, thị lực thất thường.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Trong trường hợp có ADR tồn tại dài ngày hoặc không thể chịu đựng được, nên ngừng dùng dipyridamol, ADR này sẽ mất đi.
– Khi dùng thuốc tiêm tĩnh mạch dipyridamol giúp tái tưới máu cơ tim bằng thali cần chuẩn bị sẵn thuốc tiêm aminophylin để làm giảm những tác dụng không mong muốn như co thắt phế quản hoặc đau ngực. Cần theo dõi dấu hiệu sống trong khi truyền hoặc trong 10 – 15 phút sau khi truyền dipyridamol và cần làm điện tâm đồ, dùng tối thiểu một sóng điện tâm ở ngực. Nếu bị co thắt phế quản hoặc đau ngực nặng, cần phải tiêm tĩnh mạch chậm aminophylin (tốc độ 50 – 100 mg trong 30 – 60 giây) với liều từ 50 – 250 mg.
– Người bệnh bị hạ huyết áp nặng phải được đặt nằm ngửa, đầu thấp và nghiêng, nếu cần, trước khi tiêm aminophylin. Nếu dùng liều khuyến cáo cao nhất của aminophylin (250 mg) mà không làm giảm được đau ngực trong vòng vài phút, có thể cho đặt dưới lưỡi nitroglycerin. Nếu vẫn tiếp tục bị đau ngực mặc dù đã dùng liệu pháp kết hợp như trên, thì cần xem xét đến khả năng nhồi máu cơ tim. Nếu điều kiện lâm sàng của người bệnh có tác dụng không mong muốn cho phép đươc chậm trễ 1 phút, thì có thể thực hiện tạo hình ảnh với thali trong một thời gian như vậy trước khi làm thay đổi hoàn toàn tác dụng dược lý của dipyridamol.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Dipyridamol được dùng uống hoặc tiêm tĩnh mạch.
– Uống: Uống với nước lúc đói, 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn, có thể uống với sữa hoặc thức ăn để giảm khó chịu đường tiêu hóa. Đối với nang hỗn hợp cố định của dipyridamol giải phóng chậm và aspirin, phải nuốt cả viên không được nhai; có thể uống nang này vào lúc nào cũng được, đói cũng như no.
– Tiêm tĩnh mạch: Trước khi tiêm tĩnh mạch, phải pha loãng thuốc tiêm dipyridamol tối thiểu với 2 lần thể tích thuốc tiêm với dung dịch tiêm natri clorid 0,45%, dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm dextrose 5% để có thể tích cuối cùng khoảng 20 – 50 ml. Truyền dipyridamol không pha loãng có thể gây kích ứng tại chỗ.
Liều lượng
– Liều dipyridamol thường dùng cho người lớn, khi uống cùng với thuốc chống đông coumarin để dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch sau thay thế van tim là 75 – 100 mg, 4 lần mỗi ngày, trước khi ăn.
– Liều uống thường dùng cho trẻ em là 3 – 6 mg/kg/ngày, chia thành 3 liều nhỏ.
– Khi dùng dạng thuốc giải phóng chậm (nang Persantine chậm), dùng đơn độc hoặc dùng với aspirin, để dự phòng thứ phát đột quỵ thiếu máu cục bộ và cơn thiếu máu cục bộ nhất thời hoặc phối hợp với thuốc uống chống đông để dự phòng huyết khối nghẽn mạch do van tim nhân tạo, liều thường dùng cho người lớn là 200 mg/lần, ngày 2 lần, nên uống cùng thức ăn.
– Tiêm tĩnh mạch dipyridamol để thăm dò chức năng của hệ tim mạch: Chụp lấp lánh cơ tim, siêu âm tim. Thử stress dipyridamol (đánh giá tưới máu cơ tim): Truyền tĩnh mạch dipyridamol với tốc độ 0,142 mg/kg/phút (tổng liều là 0,57 mg/kg); liều tối đa 60 mg; tiêm thali-201 trong vòng 5 phút sau khi tiêm xong dipyridamol. Ức chế ngưng tập tiểu cầu: Truyền tĩnh mạch 250 mg/ngày với tốc độ 10 mg/giờ; liều tối đa 400 mg/ngày (dùng liều thấp hơn với aspirin).

Tương tác thuốc

– Vì dipyridamol có thể ức chế ngưng tập tiểu cầu, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh dùng đồng thời heparin và dipyridamol để phòng chảy máu; tuy nhiên, chưa xác định được tỷ lệ thực sự của phản ứng này.
– Với liều 400 mg mỗi ngày, dipyridamol không ảnh hưởng đến thời gian prothrombin và có thể dùng được cùng với thuốc chống đông đường uống. Dùng đồng thời dipyridamol và warfarin có vẻ không làm tăng tần số hoặc mức độ nghiêm trọng về chảy máu so với dùng warfarin một mình. Tuy nhiên, một số nhà lâm sàng khuyên nên duy trì thời gian prothrombin ở giới hạn thấp của phạm vi điều trị, khi dùng đồng thời những thuốc này, để tránh biến chứng chảy máu. Dipyridamol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và tác dụng tim mạch của adenosin; có thể cần phải điều chỉnh liều adenosin. Methylxanthin là những chất đối kháng cạnh tranh thụ thể adenosine và aminophylin là thuốc có hiệu quả để chấm dứt các tác dụng không mong muốn kéo dài của dipyridamol. Dùng các dẫn xuất khác của xanthin (thí dụ, cafein) hoặc các liều duy trì của thuốc uống theophylin có thể làm mất tác dụng giãn mạch vành của dipyridamol và đưa đến kết quả tạo hình ảnh của thali âm tính giả. Ở người bệnh được điều trị chứng nhược cơ nặng bằng chất kháng cholinesterase, dùng đồng thời với dipyridamol có thể giảm tác dụng kháng cholinesterase của những loại chất ức chế như thế và có khả năng làm trầm trọng thêm chứng nhược cơ nặng.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản viên nén dipyridamol trong những lọ kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 15 oC đến dưới 30 oC.
– Bảo quản thành phẩm hỗn hợp cố định của dipyridamol giải phóng chậm và aspirin ở nhiệt độ 15 – 30 oC, tránh độ ẩm cao.
– Bảo quản thuốc tiêm dipyridamol ở nhiệt độ 15 – 25 oC, tránh làm đông lạnh và tránh ánh sáng. Không được trộn dipyridamol với các thuốc khác trong cùng bơm tiêm hoặc cùng bình tiêm truyền. Cần kiểm tra bằng mắt các thuốc tiêm trước khi dùng về sự vẩn đục và sự biến màu bất cứ khi nào bình chứa và dung dịch cho phép.

Quá liều và xử trí

– Có ít thông tin về độc tính cấp của dipyridamol ở người. Dùng dipyridamol quá liều có thể gây những triệu chứng chủ yếu do tăng mạnh tác dụng dược lý thường thấy của thuốc. Nếu giảm huyết áp, thường chỉ trong thời gian ngắn; tuy nhiên, khi cần, có thể dùng một thuốc co mạch. Thẩm tách máu không có hiệu quả trong xử trí quá liều dipyridamol, vì thuốc này gắn vào protein với tỷ lệ cao.

Thông tin qui chế

– Dipyridamol có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.