Tên chung quốc tế: Flumazenil.
Mã ATC: V03AB25.
Loại thuốc: Chất đối kháng benzodiazepin.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Ống tiêm: 500 microgam/5 ml, 1 000 microgam/10 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Flumazenil là một imidazobenzodiazepin. Đây là chất đối kháng benzodiazepin tác dụng cạnh tranh trên hệ TKTW tại thụ thể benzodiazepin. Flumazenil chẹn tác dụng của các chất chủ vận trên thụ thể benzodiazepin như cyclopyrolon và triazolopiridazin.
– Tuy nhiên, flumazenil không tác động đến tác dụng của những chất không có ái lực với thụ thể benzodiazepin và vì thế flumazenil không tác động đến các barbiturat, ethanol, meprobamat, các chất tương tự GABA hoặc các chủ vận trên thụ thể adenosin.
– Sau khi tiêm truyền flumazenil trong vòng 30 – 60 giây, tác dụng giảm đau và gây ngủ của benzodiazepin bị mất đi nhanh chóng.
– Tác dụng đối kháng benzodiazepin mất đi trong vòng 1 – 3 giờ, tùy thuộc vào liều và nửa đời đào thải của benzodiazepin đã được dùng.

Dược động học

– Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ huyết tương của flumazenil đi theo mô hình dược động học hai giai đoạn với nửa đời phân bố ban đầu đối kháng là 7 – 10 phút và nửa đời cuối là 41 – 79 phút. Nồng độ đỉnh của flumazenil tỷ lệ với liều dùng có thể tích phân bố biểu kiến là 0,5 lít/kg. Sau tái phân bố, thể tích phân bố biểu kiến biến thiên từ 0,63 đến 1,60 lít/kg. Thuốc liên kết với protein huyết tương xấp xỉ 50% và tỷ lệ flumazenil trong máu/huyết tương ở người từ 0,8 đến 1,3, thuốc không ưu tiên phân bố vào trong hồng cầu.
– Flumazenil bị chuyển hóa mạnh ở gan thành các acid carboxylic không còn hoạt tính, sau đó được thải trừ nhanh qua đường nước tiểu ở dạng acid tự do de-ethylat và dạng liên kết glucuronid, chỉ dưới 1% liều sử dụng thải trừ không biến đổi qua nước tiểu trong các nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện, độ thanh thải toàn bộ biến thiên từ 0,7 tới 1,3 lít/giờ/kg. Độ thanh thải flumazenil xảy ra chủ yếu do chuyển hóa ở gan và phụ thuộc vào dòng máu qua gan, trên bệnh nhân suy gan, độ thanh thải của flumazenil sẽ giảm, dẫn đến kéo dài nửa đời thải trừ của thuốc.

Chỉ định

– Làm mất tác dụng của benzodiazepin trên hệ TKTW trong gây mê và hồi sức cấp cứu.
– Trong trường hợp hôn mê, dùng để xác định hay loại trừ nguyên nhân nhiễm độc do benzodiazepin.
– Điều trị nhiễm độc benzodiazepin, nếu nặng cần phải đặt nội khí quản và hỗ trợ hô hấp.
– Dùng cho những người bệnh đặc biệt nhạy cảm với benzodiazepin, như trẻ nhỏ và người cao tuổi.

Chống chỉ định

– Trường hợp mẫn cảm với flumazenil hoặc benzodiazepin.
– Người bệnh đã dùng benzodiazepin để kiểm soát tình trạng đe dọa tính mạng (ví dụ: kiểm soát tăng áp lực nội sọ và trạng thái động kinh).
– Người bệnh có dấu hiệu quá liều nghiêm trọng của thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Thận trọng

– Người bệnh có chấn thương sọ não cần thận trọng nguy cơ tăng áp lực nội sọ.
– Trường hợp nhiễm độc hỗn hợp, đôi khi có thể nguy hiểm khi làm mất tác dụng của benzodiazepin. Ví dụ trường hợp ngộ độc khi có nguy cơ gây cơn động kinh (thuốc chống trầm cảm ba vòng), hoặc khi loạn nhịp tim nặng (cloral hydrat) hoặc trường hợp benzodiazepin là thuốc giải độc (nhiễm độc cloroquin).
– Vì flumazenil có thời gian tác dụng ngắn và có thể cần dùng liều nhắc lại, nên phải theo dõi chặt chẽ người bệnh cho đến khi hết mọi tác dụng lên TKTW của benzodiazepin.
– Sự mất đi nhanh chóng tác dụng an thần của benzodiazepin có thể làm tăng áp lực nội sọ ở những người bệnh tổn thương nặng ở đầu. Thuốc chủ vận benzodiazepin có tiềm năng gây phụ thuộc thuốc khi dùng kéo dài. Các triệu chứng như trầm cảm, hồi hộp, mất ngủ tái phát, kích thích, ra mồ hôi và ỉa chảy có thể tăng lên sau khi cắt đột ngột chất chủ vận benzodiazepin ở người bệnh đã được điều trị trong thời gian dài. Tiêm nhanh flumazenil cho những người bệnh này cũng có thể gây nên những triệu chứng cai thuốc như vậy và cần phải tránh.
– Không được dùng flumazenil để làm mất hiệu lực gây mê cho đến khi tác dụng chẹn thần kinh – cơ đã hết.
– Ở những người bệnh nguy cơ cao, cần phải cân nhắc giữa lợi thế làm mất tác dụng trầm cảm trên hệ TKTW của benzodiazepin với mặt hạn chế làm người bệnh tỉnh lại nhanh.
– Liều dùng của flumazenil phải được điều chỉnh theo nhu cầu của từng người bệnh, tùy theo tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc có tiền sử bị chứng lo âu mạn tính hay từng đợt. Ở những người bệnh bị chứng lo âu, đặc biệt những người có bệnh mạch vành, tốt nhất là duy trì một mức độ an thần suốt trong thời kỳ đầu hậu phẫu hơn là để cho người bệnh tỉnh dậy hoàn toàn.
– Cần lưu ý đến trường hợp đau sau phẫu thuật. Sau các phẫu thuật lớn, tốt nhất là duy trì người bệnh ở tình trạng an thần vừa phải. Những người bệnh dùng flumazenil để làm mất hiệu lực an thần của benzodiazepin không được lái xe, vận hành máy móc hay không được tham gia vào bất kỳ hoạt động thể lực hay tinh thần nào ít nhất trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc vì hiệu lực của benzodiazepin có thể xuất hiện trở lại.

Thời kỳ mang thai

– Giống như các hợp chất benzodiazepin khác, flumazenil qua nhau thai nhưng với lượng nhỏ. Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không có khả năng gây quái thai. Dù sao, phụ nữ mang thai trong những tháng đầu chỉ nên dùng thuốc khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

– Flumazenil bài tiết vào sữa mẹ, tuy vậy, không chống chỉ định sử dụng cấp cứu flumazenil trong thời gian cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Thường gặp, ADR > 1/100
– Buồn nôn, nôn, mờ mắt, đau đầu.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Ban, đánh trống ngực.
– Chóng mặt, lo âu, hoảng sợ, kích động, co giật.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Nổi mày đay.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Bất kỳ ADR nào do flumazenil thường hết đi nhanh, không cần điều trị đặc hiệu.
– Tiêm nhanh hoặc quá liều flumazenil có thể gây triệu chứng cai thuốc của benzodiazepin như: Cơn lo âu, nhịp tim nhanh, choáng váng, vã mồ hôi ở những người bệnh đã điều trị benzodiazepin thời gian dài. Những triệu chứng này có thể điều trị bằng tiêm tĩnh mạch chậm diazepam hoặc midazolam.

Liều lượng và cách dùng

– Làm mất tác dụng giảm ý thức hay trong gây mê:
– Để làm mất tác dụng an thần của benzodiazepin dùng trong giảm ý thức hay gây mê, liều khởi đầu của flumazenil là 0,2 mg (2 ml), tiêm tĩnh mạch trong khoảng 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,2 mg (2 ml) và nếu cần cứ 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tổng liều tối đa là 1 mg (10 ml). Liều lượng tùy theo đáp ứng từng người bệnh (đa số đáp ứng với liều từ 0,6 – 1 mg).
– Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể nhắc lại liều trên (nghĩa là tối đa 1 mg chia thành các liều 0,2 mg cách nhau ít nhất 1 phút) với khoảng cách 20 phút, cho tới tối đa 3 mg trong khoảng thời gian 1 giờ.
– Nên tiêm flumazenil với lượng nhỏ nhiều lần (không tiêm 1 lần liều lớn) để kiểm soát được hiện tượng hồi tỉnh như mong muốn và hạn chế ít nhất ADR.
Xử trí nghi ngờ quá liều benzodiazepin:
– Khi đã biết rõ hoặc còn nghi ngờ quá liều benzodiazepin, dùng liều khởi đầu flumazenil là 0,2 mg (2 ml) tiêm tĩnh mạch trong 30 giây. Nếu mức độ ý thức chưa được như mong muốn, 30 giây sau tiêm thêm 1 liều 0,3 mg (3 ml) trong 30 giây. Có thể tiêm thêm các liều 0,5 mg (5 ml) trong 30 giây, mỗi phút một lần, tổng liều có thể tới 3 mg.
– Không được tiêm nhanh flumazenil. Người bệnh phải được đảm bảo thông khí và có đường tĩnh mạch trước khi dùng thuốc và nên cho người bệnh tỉnh lại dần dần.
– Hầu hết người bệnh dùng quá liều benzodiazepin đáp ứng với tổng liều 1 – 3 mg flumazenil và những liều trên 3 mg không chắc đã cho thêm tác dụng. Rất ít người bệnh đáp ứng kém với liều 3 mg, có thể cần phải tăng thêm liều tới tổng liều 5 mg (tiêm chậm, cách dùng như nêu ở trên).
– Nếu người bệnh vẫn không đáp ứng sau 5 phút sau khi đã tiêm tới tổng liều 5 mg flumazenil, thì nguyên nhân chính gây ngủ rất có thể không phải là do benzodiazepin và có tiêm thêm flumazenil chắc cũng không có hiệu quả.
– Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể dùng những liều nhắc lại cách 20 phút/1 lần nếu cần, nhưng không quá 1 mg/lần (tốc độ 0,5 mg/phút) và không quá 3 mg trong một giờ.
– Liều ở người suy thận hoặc gan: Không cần thiết điều chỉnh liều ở người suy thận. Tuy nhiên, thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên cẩn thận hiệu chỉnh liều ở người có tổn thương gan.
– Liều ở trẻ em: Để làm mất tác dụng an thần của benzodiazepin dùng trong giảm ý thức hay gây mê, liều khởi đầu của flumazenil ở trẻ em trên 1 tuổi là 0,01 mg/kg (tối đa 0,2 mg), tiêm tĩnh mạch trong 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,01 mg/kg và nếu cần cách 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tổng liều tối đa là 0,05 mg/kg (hay 1 mg). Chú ý trẻ nhỏ đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.
– Liều ở người cao tuổi: Chưa xác định được liều ở người cao tuổi, nhưng cần nhớ là những người cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.

Tương tác thuốc

– Flumazenil ức chế tác dụng trên hệ TKTW của benzodiazepin bằng tương tác cạnh tranh ở thụ thể. Tác dụng của các chất không thuộc nhóm benzodiazepin, nhưng tác động qua thụ thể benzodiazepin như zopiclon cũng vẫn bị flumazenil ức chế. Tuy nhiên, flumazenil không có hiệu lực khi mất ý thức do các loại thuốc khác.
– Chưa thấy có những tương tác với các thuốc ức chế hệ TKTW khác. Tuy nhiên, vẫn cần rất thận trọng khi dùng flumazenil trong trường hợp quá liều do chủ định vì tác dụng độc của thuốc hướng thần khác (đặc biệt loại thuốc chống trầm cảm ba vòng) dùng đồng thời có thể tăng lên khi tác dụng của benzodiazepin giảm xuống.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30 oC. Pha loãng:
– Có thể hòa loãng dung dịch tiêm flumazenil với các dịch truyền natri clorid 0,45% và dextrose 2,5% hoặc 5%. Dung dịch đã pha phải được dùng trong vòng 24 giờ.
– Không được trộn lẫn hoặc pha loãng với các dung dịch khác.

Quá liều và xử trí

– Tiêm flumazenil liều quá cao và/hoặc quá nhanh có thể gây triệu chứng cai thuốc benzodiazepin ở người đang điều trị bằng benzodiazepin dài ngày như có các cơn lo âu, nhịp tim nhanh, chóng mặt và vã mồ hôi. Các triệu chứng này có thể điều trị bằng diazepam hoặc midazolam tiêm tĩnh mạch chậm.
– Ngay cả khi tiêm tĩnh mạch flumazenil với liều 100 mg, không thấy có triệu chứng quá liều nào có thể quy cho flumazenil.

Thông tin qui chế

– Flumazenil có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Anexate; Flumazenil Kabi; Flumazenil-hameln.