Tên chung quốc tế: Haloperidol.
Mã ATC: N05AD01.
Loại thuốc: Thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenon.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên nén: 0,5 mg; 1 mg; 1,5 mg; 2 mg; 5 mg; 10 mg và 20 mg. Thuốc tiêm: 5 mg haloperidol lactat/ml; 50 mg và 100 mg haloperidol decanoat/ml (tính theo base). Đây là dạng thuốc tác dụng kéo dài.
– Dung dịch uống 0,05% (40 giọt = 1 mg), 0,2% (10 giọt = 1 mg).

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Haloperidol là thuốc an thần kinh cổ điển (thế hệ 1) dẫn xuất từ butyrophenon. Tác dụng dược lý chính của haloperidol tương tự như của clorpromazin. Cơ chế chính xác tác dụng an thần kinh của haloperidol chưa rõ ràng. Thuốc ức chế TKTW ở vùng dưới vỏ não của cấu tạo lưới của não, não giữa và thân não, cơ chế tác dụng được biết đến nhiều là haloperidol phong tỏa cạnh tranh với thụ thể dopamin 2 (D2) sau synap trên hệ TKTW và đối kháng tác dụng với acid glutamic trong hệ thống ngoại tháp. Haloperidol có tác dụng chống nôn rất mạnh, cơ chế chống nôn của thuốc cũng chưa rõ ràng, có thể haloperidol có tác dụng chống nôn thông qua việc ức chế thụ thể dopamin 2 (D2) ở vùng khởi động hóa thụ thể nơi truyền tín hiệu đến trung tâm nôn ở não. Giống như các thuốc đối kháng thụ thể dopamin khác (clorpromazin), haloperidol có tác dụng lên hệ ngoại tháp và có phạm vi điều trị hẹp giữa liều điều trị các loạn thần và liều tác dụng lên hệ ngoại tháp. Haloperidol ít gây ngủ, hạ huyết áp hay giảm thân nhiệt hơn clorpromazin. Điều trị thuốc trong thời gian dài không thấy gây chứng béo phì, chứng này là vấn đề nổi bật trong khi điều trị với nhóm phenothiazin (như clorpromazin). Người bệnh không bị an thần, do đó làm tăng khả năng thực hiện liệu pháp tâm lý.

Dược động học:

– Hấp thu: Sau khi uống, haloperidol được hấp thu từ 60 – 70% ở đường tiêu hóa. Thuốc qua tuần hoàn ruột – gan, nồng độ đỉnh của haloperidol trong huyết thanh đạt được sau khoảng 2 đến 6 giờ. Nồng độ haloperidol vẫn có thể phát hiện trong huyết tương người bệnh trong vài tuần sau khi uống 1 liều thuốc. Sau khi tiêm bắp haloperidol decanoat, nồng độ thuốc trong huyết tương thường rõ trong vòng 1 ngày và nồng độ đỉnh thường đạt được trong 6 – 7 ngày. Nồng độ haloperidol ổn định trong huyết tương thường đạt được khoảng 3 tháng sau khi tiêm bắp 1 lần mỗi tháng. Trong phạm vi liều thường dùng dưới dạng tiêm bắp, nồng độ haloperidol decanoat huyết tương tỷ lệ và tuyến tính với liều.
– Phân bố: Haloperidol được phân bố rộng khắp cơ thể, qua được hàng rào máu – não, sữa mẹ và liên kết cao với protein huyết tương, xấp xỉ 92%.
– Chuyển hóa: Haloperidol chuyển hóa chủ yếu ở gan: 50 – 60% glucuronid hóa thành chất không có tác dụng; 23% khử hóa thành chất không có tác dụng qua isoenzym CYP3A4 và 20 – 30% khử alkyl oxy – hóa qua isoenzym CYP3A4 thành dẫn chất pyridinum độc; vì vậy có sự tương tác thuốc khi haloperidol được điều trị đồng thời với những thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế những enzym oxy – hóa thuốc ở gan.
– Thải trừ: Nửa đời của haloperidol sau khi uống một liều là 18 giờ. Dạng thuốc haloperidol decanoat là 21 ngày. Một liều uống haloperidol bài tiết vào phân khoảng 15% và vào nước tiểu khoảng 30%. Chỉ có 1% thuốc được bài tiết qua thận ở dạng không bị chuyển hóa.

Chỉ định

– Bệnh tâm thần phân liệt.
– xc Hội chứng Tourette ở trẻ em và người lớn. Hành vi, ứng xử bất thường ở trẻ em.
– Điều trị loạn thần không do tâm thần phân liệt: An thần gây ngủ cấp cứu ở người mê sảng kích động; điều trị phụ thuộc vào nghiện rượu; buồn nôn và nôn sau phẫu thuật; loạn thần/kích động trong sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer.

Chống chỉ định

– Người bệnh dùng quá liều barbiturat, opiat hoặc rượu; bệnh Parkinson, bệnh trầm cảm nặng, hôn mê do bất kỳ nguyên nhân nào và loạn chuyển hóa porphyrin.
– Tránh dùng hoặc sử dụng thuốc rất thận trọng trong các trường hợp sau:
– Rối loạn vận động ngoại tháp, chứng liệt cứng, bệnh gan, bệnh thận, bệnh máu và động kinh, cường giáp, điều trị đồng thời với thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, adrenalin và các thuốc có tác dụng giống giao cảm khác, người bệnh mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

– Trẻ em và thiếu niên (rất dễ gặp các tác dụng ngoại tháp). Người suy tủy.
– Người có u tế bào ưa crôm.
– Người suy gan, thận, bệnh tim mạch, bệnh mạch máu não, bệnh về chức năng hô hấp, người có bệnh glôcôm góc đóng, đái tháo đường, bệnh nhược cơ, phì đại tuyến tiền liệt, người bị nhiễm độc tuyến giáp và người cao tuổi (dễ bị phản ứng phụ ngoại tháp hoặc/ và hạ huyết áp thế đứng), đặc biệt đối với người cao tuổi bị sa sút trí tuệ vì làm tăng nguy cơ tử vong.
– Khi cần phải phối hợp với 1 thuốc chống Parkinson để xử lý các triệu chứng ngoại tháp do haloperidol, có thể cần phải tiếp tục dùng thuốc chống Parkinson trong 1 thời gian sau khi ngừng haloperidol để tránh xuất hiện lại các triệu chứng.
– Dùng haloperidol điều trị hưng cảm ở người bệnh bị bệnh lưỡng cực, cần thận trọng vì có thể thay đổi tính khí nhanh chóng thành trầm cảm.
– Phải theo dõi số lượng bạch cầu vì thuốc có nguy cơ làm giảm bạch cầu.
– Haloperidol có thể ảnh hưởng đến khả năng thực hiện những hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo và khả năng phối hợp động tác, thí dụ vận hành máy, lái xe.
– Gần đây, theo cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo các nhà lâm sàng cần thận trọng khi kê đơn haloperidol cho các bệnh nhân mất trí nhớ có liên quan đến các trạng thái tâm thần hoặc nếu đang sử dụng thì không nên ngừng thuốc đột ngột vì có thể làm tăng nguy cơ tử vong cho bệnh nhân.

Thời kỳ mang thai

– Chưa có nghiên cứu đầy đủ trên người. Tuy nhiên đã có một số báo cáo dị dạng ở các chi thai nhi khi bà mẹ dùng haloperidol cùng với một số thuốc khác (nghi có khả năng gây quái thai trong 3 tháng đầu). Triệu chứng nhiễm độc có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với liều cao thuốc chống loạn thần cho vào cuối thai kỳ: trẻ sơ sinh có nguy cơ xuất hiện triệu chứng ngoại tháp và/hoặc triệu chứng cai thuốc sau khi sinh, gồm có: vật vã, tăng trương lực, giảm trương lực, triệu chứng giống loạn động muộn, run, buồn ngủ và khó bú. Phải theo dõi bất cứ trẻ sơ sinh nào có triệu chứng ngoại tháp hoặc triệu chứng cai thuốc vì các triệu chứng này có thể tự hết hoặc phải được tăng cường điều trị.
– Thuốc chỉ nên dùng trong đầu và cuối thai kỳ khi lợi ích tiềm năng được chứng minh có lợi hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

– Haloperidol bài tiết vào sữa mẹ. Trong thời gian điều trị bằng haloperidol, không nên cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Hội chứng ngoại tháp xảy ra ở 40 – 70% số người bệnh được điều trị. Haloperidol có thể làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tương tùy thuộc vào liều dùng.
– Thường gặp, ADR >1/100
– Đau đầu, chóng mặt, trầm cảm và an thần. Triệu chứng ngoại tháp với rối loạn trương lực cấp, hội chứng Parkinson, đứng ngồi không yên. Loạn động muộn xảy ra khi điều trị thời gian dài.
– Ít gặp, 1/100 >ADR >1/1 000
– Tăng tiết nước bọt và mồ hôi, ăn mất ngon, mất ngủ và thay đổi thể trọng. Tim đập nhanh và hạ huyết áp, tiết nhiều sữa, to vú nam giới, ít kinh hoặc mất kinh, nôn, táo bón, khó tiêu, khô miệng. Triệu chứng ngoại tháp với kiểu kích thích vận động, suy nhược, yếu cơ. Cơn động kinh lớn, kích động tâm thần, lú lẫn, bí đái và nhìn mờ. Hiếm gặp, ADR <1/1 000
– Phản ứng quá mẫn, ví dụ phản ứng da, mày đay, choáng phản vệ. Hội chứng thuốc an thần kinh ác tính. Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu. Loạn nhịp thất, hạ glucose huyết, viêm gan và tắc mật trong gan.
– Nói chung, những phản ứng ngoại tháp được kiểm soát bằng cách giảm liều hoặc điều trị bằng thuốc chống Parkinson. Tăng nhãn áp có thể xảy ra khi haloperidol được điều trị đồng thời với thuốc kháng cholin, bao gồm thuốc chống Parkinson.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Những rối loạn ngoại tháp là vấn đề chủ yếu trong xử trí lâm sàng đối với những người bệnh dùng thuốc an thần. Phản ứng này có thể xảy ra đối với bất kỳ thuốc an thần nào, nhưng đặc biệt nổi bật đối với thuốc thuộc nhóm butyrophenon trong đó có haloperidol. Để xử trí phản ứng này, cần giảm liều haloperidol và/hoặc sử dụng thuốc chẹn thần kinh đối giao cảm, levodopa hoặc bromocriptin, hoặc thay thế haloperidol bằng thuốc an thần khác ít gây rối loạn ngoại tháp hơn haloperidol, như thioridazin.
– Triệu chứng ngoại tháp phụ thuộc vào liều dùng, rất hiếm khi xảy ra khi dùng liều dưới 3 mg/ngày. Triệu chứng ngoại tháp kiểu kích thích vận động có thể xảy ra sau khi dùng haloperidol liều đơn hoặc liều nhắc lại. Suy nhược có thể xảy ra, đặc biệt sau khi dùng liều đầu tiên cao. Loạn nhịp thất rất hiếm và chỉ xảy ra khi dùng liều cao và ở những người bệnh có Q T kéo dài. Trong những trường hợp này, nguyên nhân liên quan đến haloperidol chưa rõ, nhưng phải được xem xét trước khi điều trị với haloperidol liều cao. Đã có thông báo về một số trường hợp rối loạn bài tiết hormon chống lợi niệu. Động kinh cơn lớn đã được thông báo ở những người động kinh đã được kiểm soát tốt trước đó. Người được điều trị bằng thuốc an thần có thể không cho thấy những triệu chứng và dấu hiệu báo động ở mức độ giống như những người không được điều trị; bởi vậy cần quan tâm chung tới những người đang khỏe mạnh. Thầy thuốc phải quan sát và nhận biết nguy cơ của hội chứng an thần kinh ác tính. Đó là một phản ứng không mong muốn rất nguy hiểm, một phản ứng đặc ứng, có thể xảy ra do điều trị bằng thuốc an thần. Đặc điểm lâm sàng thường gồm: sốt cao, triệu chứng ngoại tháp nặng (bao gồm tăng trương lực cơ), rối loạn chức năng giao cảm và rối loạn ý thức mê sảng. Tổn thương cơ – xương có thể xảy ra (tiêu cơ vân). Yếu tố có thể dẫn đến xuất hiện hội chứng thuốc an thần kinh ác tính bao gồm: mất nước, bệnh não thực thể tồn tại từ trước, và người bị bệnh AIDS. Trẻ em và nam thiếu niên đặc biệt nhạy cảm với phản ứng này. Triệu chứng phát triển nhanh chóng từ 24 – 72 giờ và có thể xảy ra từ vài ngày tới vài tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc an thần hoặc tăng liều. Tuy nhiên, triệu chứng này dường như không liên quan chặt chẽ tới liều hoặc thời gian điều trị. Triệu chứng có thể kéo dài tới 14 ngày sau khi ngừng uống thuốc hoặc 4 tuần sau khi ngừng dùng thuốc tác dụng kéo dài. Khi chẩn đoán có hội chứng an thần kinh ác tính, phải ngừng thuốc an thần ngay, chỉ định điều trị triệu chứng và hỗ trợ (truyền tĩnh mạch huyết thanh mặn và ngọt, cho thuốc hạ nhiệt và kháng sinh, cần dùng benzodiazepin. Điều trị bằng thuốc đặc hiệu chưa được xác định rõ và dựa chủ yếu vào những báo cáo từng trường hợp lẻ tẻ. Trong những trường hợp này có thể sử dụng dantrolen hoặc bromocriptin.
– Loạn nhịp tim và rối loạn tạo máu có thể xảy ra. Trong những trường hợp này, nên ngừng thuốc an thần ngay, chỉ định điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.

Liều lượng và cách dùng

– Cách dùng: Haloperidol có thể uống, tiêm bắp. Haloperidol decanoat là thuốc an thần tác dụng kéo dài, dùng tiêm bắp. Haloperidol lactat có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. Không khuyến cáo tiêm bắp haloperidol lactat hoặc decanoat cho trẻ em.
– Nên uống haloperidol cùng thức ăn hoặc 1 cốc nước (240 ml) hoặc sữa nếu cần. Dung dịch uống không được pha vào cà phê hoặc nước chè, vì sẽ làm haloperidol kết tủa.
– Liều lượng: Liều lượng tùy theo từng người bệnh, bắt đầu từ liều thấp trong phạm vi liều thường dùng. Sau khi có đáp ứng tốt (thường trong vòng 3 tuần), liều duy trì thích hợp phải được xác định bằng giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.
– Bệnh loạn thần và các rối loạn hành vi kết hợp.
– Người lớn: Ban đầu 0,5 – 5 mg, 2 – 3 lần/24 giờ. Liều được điều chỉnh dần khi cần và người bệnh chịu được thuốc. Trong loạn thần nặng hoặc kháng thuốc, liều có thể tới 60 mg/ngày, thậm chí 100 mg/ngày. Liều giới hạn thông thường cho người lớn: 100 mg. Liều phải giảm dần tùy theo đáp ứng.
Trẻ em:
– Dưới 3 tuổi: Liều chưa được xác định.
– 1 – 12 tuổi (cân nặng 15 – 40 kg): Liều ban đầu 25 – 50 microgam/kg (0,025 – 0,05 mg/kg) mỗi ngày, chia làm 2 lần. Có thể tăng rất thận trọng, nếu cần. Liều tối đa hàng ngày 10 mg (có thể tới 0,15 mg/kg), tuy nhiên liều hàng ngày trên 6 mg có thể không có hiệu quả hơn. Người cao tuổi: 500 microgam (0,5 mg) cho tới 2 mg, chia làm 2 – 3 lần/ngày.
– Hội chứng Tourette: Liều uống bắt đầu 0,5 – 1,5 mg/lần, 3 lần/ngày, tổng liều có thể tăng lên tới 30 mg/ngày, tuy nhiên cần phải điều chỉnh liều cẩn thận để đạt được kết quả mong muốn. Liều dùng 4 mg/ngày thường có hiệu quả tốt đối với đa số người bệnh.
– Thuốc tiêm: Dùng trong loạn thần cấp: Tiêm bắp ban đầu 2 – 5 mg. Nếu cần 1 giờ sau tiêm lại, hoặc 4 – 8 giờ sau tiêm nhắc lại.
– Để kiểm soát nhanh loạn thần cấp hoặc chứng sảng cấp, haloperidol lactat có thể tiêm tĩnh mạch, liều 0,5 – 50 mg với tốc độ 5 mg/phút, liều có thể nhắc lại 30 phút sau nếu cần.
– Liều giới hạn thông thường tiêm bắp cho người lớn: 100 mg/ngày. Liều tiêm thông thường cho trẻ em: Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả.
– Khi người bệnh đã ổn định với liều uống haloperidol và cần điều trị lâu dài, có thể tiêm bắp sâu haloperidol decanoat. Liều ban đầu, thông thường tương đương 10 đến 15 lần tổng liều uống hàng ngày, cho tới tối đa 100 mg. Các liều sau, thường cho cách nhau 4 tuần, có thể tới 300 mg, tùy theo nhu cầu của người bệnh, cả hai liều và khoảng cách dùng thuốc phải được điều chỉnh theo yêu cầu. Liều giới hạn kê đơn thông thường cho người lớn: 300 mg (base) mỗi tháng.
– Điều trị buồn nôn và nôn do các nguyên nhân: Liều thông thường: 1 – 2 mg tiêm bắp, cách nhau khoảng 12 giờ.

Tương tác thuốc

– Phần lớn các tương tác thuốc là hậu quả của tác dụng dược lý hiệp đồng và tương tác chuyển hóa. Vì cơ thể có sự dung nạp với nhiều tác dụng phụ, nên tương tác thuốc có lẽ quan trọng nhất trong giai đoạn sớm của điều trị kết hợp.
– Phải thận trọng khi điều trị haloperidol đồng thời với các chất sau: Thuốc ức chế TKTW: Haloperidol có thể có tác dụng cộng hợp, làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế TKTW như opiat hoặc các thuốc giảm đau. Cần phải thận trọng khi phối hợp để tránh gây ngủ quá mức.
– Rượu: Có thể xảy ra chứng đứng ngồi không yên và loạn trương lực sau khi dùng rượu ở những người bệnh đang uống thuốc an thần và vì rượu có thể hạ thấp ngưỡng kháng lại tác dụng phụ gây độc thần kinh.
– Thuốc chống trầm cảm: Có thể có tác dụng dược lý hiệp đồng như tác dụng kháng muscarin hoặc hạ huyết áp, hoặc có tương tác dược động học, và sự ức chế lẫn nhau của những enzym gan liên quan đến chuyển hóa của cả thuốc an thần và thuốc chống trầm cảm ba vòng. Dùng đồng thời với haloperidol các thuốc chống trầm cảm có thể kéo dài và làm tăng tác dụng an thần, kháng acetylcholin của mỗi thuốc đó hoặc của haloperidol.
– Lithi: Tuy đa số bệnh nhân thường gặp phối hợp lithi với một thuốc chống loạn thần (như haloperidol) không có tác dụng phụ, nhưng đôi khi xảy ra hội chứng bệnh não cấp khi nồng độ lithi cao trong huyết thanh. Phải theo dõi để phát hiện và ngừng điều trị ngay.
– Carbamazepin, rifampicin: Các thuốc này gây cảm ứng enzym oxy

Thông tin qui chế

– Haloperidol có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Apo – Haloperidol; Fudmypo; Halofar; Hazidol; Starhal.