Tên chung quốc tế: Indometacin.
Mã ATC: M01AB01, C01EB03, M02AA23, S01BC01.
Loại thuốc: Thuốc chống viêm không steroid.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên nang 25 mg, 50 mg; viên nang giải phóng kéo dài 75 mg. Đạn trực tràng 50 mg.
– Lọ thuốc tiêm 1 mg indomethacin. Thuốc nhỏ mắt 0,1%.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Indomethacin là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), dẫn xuất từ acid indolacetic. Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, indomethacin có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa được biết hết nhưng người ta cho rằng thuốc tác động chủ yếu qua ức chế enzym prostaglandin synthetase và do đó ngăn cản tạo prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của enzym cyclooxygenase. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mất đi trong vòng 24 giờ sau khi ngừng thuốc và thời gian chảy máu trở về mức ban đầu. Indomethacin ức chế tổng hợp prostaglandin D2, E2 và I2 nên làm giảm tưới máu thận.

Dược động học

– Indomethacin được hấp thu tốt ở ống tiêu hóa (90% liều uống vào được hấp thu trong vòng 4 giờ, sinh khả dụng là 100%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương phụ thuộc vào liều đã uống và đạt khoảng 2 giờ sau khi uống. Khi có thức ăn thì hấp thu thuốc bị giảm nhẹ, nhưng sinh khả dụng không thay đổi. Tuổi không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Dạng thuốc đặt trực tràng có dược động học tương tự như dạng uống. Với liều điều trị thông thường, indomethacin gắn nhiều với protein huyết tương (99%). Thuốc ngấm vào dịch ổ khớp (tỷ lệ nồng độ trong dịch ổ khớp/nồng độ trong huyết thanh vào khoảng 20%), qua được nhau thai, hàng rào máu não, có trong sữa mẹ và trong nước bọt.
– Nửa đời thải trừ khoảng 2,5 – 11,2 giờ, 60% liều uống thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi hay đã chuyển hóa, khoảng 33% còn lại thải qua phân. Cần chú ý là thời gian đào thải thuốc ở trẻ sơ sinh đẻ non dài hơn 10 – 20 lần so với người lớn. Sự hấp thu thuốc sau khi uống hay khi đặt hậu môn ở trẻ nhỏ cũng thay đổi nhiều. Indomethacin là thuốc hạ sốt (mạnh hơn aspirin), giảm đau (đặc biệt đối với viêm khớp mạn tính thiếu niên) và chống viêm hữu hiệu. Cũng giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, thuốc có thể gây ADR nặng, vì vậy, phải dùng đúng chỉ định và thời gian dùng thuốc càng ngắn càng tốt.

Chỉ định

– Bệnh khớp do viêm, như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, hội chứng Reiter.
– Chỉ định tương đối: Điều trị tổn thương xương khớp trong các bệnh khác, tổn thương xương khớp khi điều trị giai đoạn tăng viêm và đau các cơ do thấp, nhưng chỉ trong 1 thời gian ngắn.
– Đau sau phẫu thuật.
– Nhức đầu kiểu đau nửa đầu kịch phát kèm nhiều đợt đau hàng ngày ở vùng mắt, trán và thái dương ngày và đêm, kèm theo chảy nước mắt nước mũi.
– Cơn cấp bệnh gút.
– Dùng trong sơ sinh: Để đóng chứng còn ống động mạch ở trẻ đẻ non.

Chống chỉ định

– Người có tiền sử mẫn cảm với indomethacin và các chất tương tự, kể cả với aspirin (viêm mũi, hen, nổi mày đay khi dùng aspirin hay các thuốc chống viêm không steroid khác).
– Loét dạ dày tá tràng. Suy gan nặng, xơ gan.
– Suy thận nặng (mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút). Người mang thai hoặc cho con bú.
– Suy tim.
– Trẻ em từ 2 – 4 tuổi, trừ các trường hợp thật đặc biệt và trẻ phải được theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc.
– Trẻ sơ sinh thiếu tháng đang có chảy máu như chảy máu dạ dày, xuất huyết trong sọ, trẻ có giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu, trẻ có nhiễm trùng chưa được điều trị, suy thận nghi ngờ có viêm ruột hoại tử.
– Không dùng dạng đặt trực tràng cho người bị viêm hậu môn hoặc chảy máu hậu môn.

Thận trọng

– Tránh dùng indomethacin cho người bệnh cao tuổi vì người cao tuổi thường có nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa hay các rối loạn thần kinh trung ương (nhức đầu, lú lẫn, ảo giác).
– Indomethacin có thể làm cho bệnh tình nặng thêm ở những người rối loạn tâm thần, động kinh và bệnh Parkinson.
– Indomethacin có thể che lấp các triệu chứng nhiễm khuẩn. Indomethacin ức chế kết tập tiểu cầu và làm thời gian chảy máu kéo dài. Người bệnh có rối loạn về đông máu cần được theo dõi chặt chẽ khi dùng indomethacin. Bệnh nhân sử dụng indomethacin lâu dài cần đánh giá công thức máu thường xuyên.
– Khi sử dụng indomethacin có thể làm tăng huyết áp hoặc làm nặng hơn bệnh tăng huyết áp, làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch. Indomethacin làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng do huyết khối. Nguy cơ biến cố tim mạch của indomethacin tăng ở các bệnh nhân có bệnh tim mạch hoặc có yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Để giảm thiểu các biến cố tim mạch nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất. Bệnh nhân cần được thông tin về các triệu chứng độc tính nghiêm trọng trên tim mạch (đau ngực, khó thở, yếu, nói khó) và hướng dẫn xử trí khi các triệu chứng này xảy ra.
– Indomethacin có thể làm giảm lưu lượng máu qua thận. Dùng thuốc này cho người tăng huyết áp, suy tim, bệnh về thận, đái tháo đường, bệnh gan, đặc biệt là người bệnh đang dùng thuốc lợi tiểu cần phải được theo dõi cẩn thận để phát hiện sớm các dấu hiệu ứ nước, phù. Cần theo dõi chặt chẽ kali huyết vì nguy cơ tăng kali do indomethacin có thể xảy ra ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
– Indomethacin có thể làm mất tập trung chú ý. Cần thận trọng với người điều khiển máy móc, lái xe.

Thời kỳ mang thai

– Chống chỉ định tuyệt đối trong thời kỳ mang thai, tuy thực nghiệm không thấy có bằng chứng gây rối loạn phát triển thai ở động vật. Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, thuốc có thể làm ống động mạch của bào thai đóng lại sớm, nếu dùng trong 3 tháng cuối của thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

– Indomethacin tiết qua sữa mẹ. Không nên dùng indomethacin trong thời kỳ cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
– Indomethacin gây ADR trên 30 – 60% bệnh nhân sử dụng indomethacin và bệnh nhân bị ADR nghiêm trọng xảy ra cần phải ngừng thuốc là 10%.
– Indomethacin thường gây nhiều ADR, đặc biệt là thời gian chảy máu kéo dài (nguy cơ chảy máu ổ loét ống tiêu hóa) và nguy cơ gây rối loạn chức năng thận (gây ứ nước).
– Mặc dù ADR trên trẻ sơ sinh khi điều trị đóng chứng còn ống động mạch bằng indomethacin đường tĩnh mạch là chưa biết nhưng phải cân nhắc vì ADR xảy ra ở người lớn khi dùng đường tĩnh mạch cũng có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh.
– Thường gặp, ADR >1/100
– Toàn thân: Nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, hạ kali, hạ glucose huyết ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.
– Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, đau vùng thượng vị, ỉa chảy, táo bón, chảy máu dạ dày ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.
– Thần kinh: Trầm cảm, đau đầu đặc biệt là đau nhiều về buổi sáng kèm theo mạch trán nổi lên, nôn và buồn nôn, run rẩy, co giật, chóng mặt.
– Ít gặp, 1/100 >ADR >1/1 000
– Toàn thân: Kém ăn, ngất.
– Thính giác: Giảm sức nghe, điếc, rối loạn thính giác.
– Máu: Giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu, đông máu nội mạch rải rác, thiếu máu thứ phát do chảy máu dai dẳng bên trong, thiếu máu tan huyết, ức chế sinh tủy xương, thiếu máu không tái tạo. Xuất huyết trong mạch, giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh điều trị chứng còn ống động mạch bằng indomethacin.
– Tuần hoàn: Loạn nhịp tim, suy tim.
– Tiêu hóa: Loét nhiều ổ ở dạ dày và tá tràng, thủng dạ dày, chảy máu đường tiêu hóa (là ADR nặng nhất), chảy máu ở các túi thừa hoặc ở khối u nếu có, viêm ruột, hẹp ruột, viêm loét miệng.
– Thận: Giảm chức năng thận, suy thận.
– Da: Tụ máu dưới da, chấm xuất huyết, mảng xuất huyết, ban đỏ, ngứa, đổ mồ hôi.
– Chuyển hóa: Phù, ứ nước.
– Thần kinh: Loạn cảm, bệnh thần kinh ngoại biên.
– Tiết niệu – sinh dục: Đái ra máu, chảy máu âm đạo, chứng to vú ở đàn ông.
– Hô hấp: Ngừng thở, làm nặng tình trạng nhiễm trùng hô hấp ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.
– Hiếm gặp, ADR <1/1 000
– Toàn thân: Mày đay, viêm mũi, hen, choáng phản vệ, phù, sốc. Thị giác: Nhìn mờ, thay đổi ở giác mạc, nhiễm độc ở võng mạc. Thính giác: Rối loạn thính giác, điếc.
– Máu: Thiếu máu thiểu sản, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt. Tuần hoàn: Tăng huyết áp, hạ huyết áp.
– Tiêu hóa: Loét dạ dày ruột, hẹp dẫn tới tắc ruột, thủng đại tràng sigma.
– Thần kinh: Đau hố mắt hay quanh hố mắt, động kinh, Parkinson, co giật, loạn thần.
– Da: Viêm da, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens – Johnson, hoại tử da do nhiễm độc.
– Gan: Viêm gan (đã có những trường hợp tử vong), vàng da, tăng men gan.
– Chuyển hóa: Tăng đường huyết, đường niệu, tăng kali huyết.
– Tiết niệu – sinh dục: Protein niệu, viêm thận kẽ, hội chứng thận hư. Xương khớp: Làm thay đổi tốc độ phá hủy sụn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Cần hướng dẫn cẩn thận và theo dõi người bệnh đang dùng indomethacin để đề phòng các ADR có hại nghiêm trọng và không thể phục hồi, có thể gây tử vong.
– Có thể giảm thiểu ADR đường tiêu hóa của indomethacin bằng cách uống thuốc ngay sau bữa ăn, khi có thức ăn hoặc uống với chất kháng acid. Với các bệnh nhân có nguy cơ loét dạ dày cân nhắc phối hợp với misoprostol hoặc thuốc chẹn bơm proton để giảm ADR trên đường tiêu hóa của NSAID. Vì tính chất nghiêm trọng có thể xảy ra của ADR trên đường tiêu hóa, nên bác sĩ lâm sàng phải chú ý tới những biểu hiện và triệu chứng của phản ứng này ở người đang dùng indomethacin. Cần định kỳ kiểm tra phân về biểu hiện chảy máu dai dẳng bên trong ở người đang điều trị indomethacin dài ngày.
– Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của indomethacin sẽ hết sau khi ngừng thuốc 24 giờ.
– Cần phải ngừng sử dụng thuốc nếu xảy ra các trường hợp như chảy máu đường tiêu hóa, có các biểu hiện hoặc triệu chứng phản ứng nặng ở gan, các ADR nặng ở thần kinh trong quá trình điều trị indomethacin, đau đầu dai dẳng mặc dù đã giảm liều.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Indomethacin dùng đường uống hoặc đặt trực tràng. Natri indomethacin được dùng tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị chứng còn ống động mạch.
– Indomethacin viên thông thường, hỗn dịch hay đặt trực tràng dùng 2 – 4 lần/ngày, viên giải phóng kéo dài dùng 1 – 2 lần/ngày. Để giảm thiểu ADR trên đường tiêu hóa của thuốc, nên uống thuốc ngay sau bữa ăn, cùng thức ăn hoặc phối hợp với thuốc kháng acid, không được bẻ, nhai nghiền viên giải phóng kéo dài.
– Viên indomethacin giải phóng kéo dài không khuyến cáo chỉ định điều trị trong trường hợp điều trị triệu chứng của cơn Gout cấp.
– Để đảm bảo thuốc được hấp thu hoàn toàn, phải để viên đặt trực tràng indomethacin trong trực tràng ít nhất 1 giờ.
– Để tiêm tĩnh mạch, bột vô khuẩn indomethacin natri trihydrat được pha với 1 – 2 ml nước cất vô khuẩn hoặc dung dịch natri clorid 0,9% để được dung dịch có nồng độ 0,5 – 1 mg/ml.
Liều dùng:
– Liều uống thông thường để điều trị các bệnh về cơ và khớp là 25 mg/lần, uống 2 – 3 lần mỗi ngày, vào bữa ăn. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng hàng tuần 25 mg – 50 mg/ngày, cho đến tối đa là 150 – 200 mg mỗi ngày. Để giảm đau ban đêm và cứng khớp buổi sáng, có thể uống 100 mg hay đặt thuốc vào trực tràng lúc đi ngủ.
– Đau nửa đầu mạn tính kịch phát (nhức đầu hàng ngày có nhiều đợt đau vùng mắt, trán, thái dương, có chảy nước mắt, nước mũi): Uống mỗi lần 25 mg, ngày 3 lần. Indomethacin đáp ứng tốt với kiểu đau đầu này (khác với nhức đầu kiểu đau nửa đầu).
– Điều trị bệnh Gout (cơn cấp): Mỗi lần 50 mg, 3 lần mỗi ngày. Tránh dùng phối hợp với aspirin.
– Điều trị thống kinh: Có thể dùng tới 75 mg mỗi ngày.
– Điều trị viêm khớp mạn tính thiếu niên: 1 – 2,5 mg/kg/ngày, chia làm 3 – 4 lần, tối đa 4 mg/kg/ngày hoặc liều không được quá 150 mg/ngày.
– Để làm đóng ống động mạch ở trẻ đẻ non: Đợt điều trị ngắn bằng indomethacin (muối natri) tiêm tĩnh mạch 3 lần cách nhau từ 12 – 24 giờ; mỗi liều phải truyền từ 20 – 30 phút. Liều indomethacin natri (quy về indomethacin) phụ thuộc vào tuổi của trẻ sơ sinh và liều tiếp theo phải dựa vào tuổi của đứa trẻ khi tiêm liều đầu tiên. Trẻ sơ sinh dưới 48 giờ tuổi, tiêm liều đầu tiên trên 200 microgam cho 1 kg thể trọng, sau đó tiêm 2 liều, mỗi liều tiêm 100 microgam cho 1 kg thể trọng; trẻ từ 2 đến 7 ngày tuổi, tiêm 3 liều, mỗi liều 200 microgam cho 1 kg thể trọng, sau đó tiêm 2 liều, mỗi liều 250 microgam. Nếu ống động mạch không đóng hoặc thông trở lại, có thể tiến hành đợt điều trị thứ hai. Nguy cơ nặng nhất đáng quan tâm của liệu pháp này là tác dụng của thuốc lên sự cấp máu tới thận. Nếu đợt điều trị thứ hai không có kết quả thì có thể cần phải phẫu thuật.

Tương tác thuốc

– Vì indomethacin liên kết mạnh với protein nên nó cạnh tranh liên kết protein với các thuốc khác.
– Không nên dùng indomethacin phối hợp với:
– Thuốc chống đông theo đường uống và heparin: Nguy cơ gây xuất huyết nặng.
– Aspirin: Làm giảm nồng độ indomethacin trong huyết tương và làm tăng nguy cơ và mức độ tổn thương dạ dày – ruột.
– Diflunisal: Dùng diflunisal đồng thời với indomethacin có thể làm tăng nồng độ indomethacin trong huyết tương, làm giảm độ thanh thải indomethacin và có thể gây chảy máu ở đường tiêu hóa dẫn đến tử vong.
– Lithi: Indomethacin có thể làm tăng nồng độ lithi trong huyết thanh đến mức gây độc. Nếu buộc phải dùng đồng thời, thì cần theo dõi người bệnh thật cẩn thận để phát hiện kịp thời dấu hiệu ngộ độc lithi và phải kiểm tra thường xuyên nồng độ lithi trong máu. Phải điều chỉnh liều lithi trong và sau điều trị bằng indomethacin.
– Digoxin: Indomethacin có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh và kéo dài nửa đời thải trừ của digoxin. Cần định lượng nồng độ digoxin trong máu và cần giảm liều digoxin nếu dùng đồng thời cả 2 thuốc.
– Ticlopidin: Làm tăng nguy cơ chảy máu.
– Dụng cụ tránh thai đặt trong tử cung: Có tài liệu cho biết dùng thuốc làm mất tác dụng của dụng cụ tránh thai.
– Methotrexat: Indomethacin làm tăng độc tính của methotrexat.
– Có thể dùng indomethacin, nhưng phải theo dõi chặt chẽ người bệnh khi phối hợp cùng các thuốc sau:
– Cyclosporin: Nguy cơ bị ngộ độc cyclosporin. Cần thường xuyên theo dõi chức năng thận của người bệnh.
– Lợi niệu: Indomethacin và thuốc lợi tiểu giữ kali có thể làm tăng kali huyết.
– Muối magnesi, nhôm và calci, các oxyd hay hydroxyd (dùng để chống acid dạ dày).
– Rượu: Uống rượu khi sử dụng indomethacin có thể gây kéo dài thời gian chảy máu.
– Thuốc chữa tăng huyết áp (thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu).
– Aminoglycosid: Indomethacin làm tăng nồng độ đỉnh và đáy của các aminoglycosid ở trẻ sơ sinh thiếu tháng nên cần theo dõi chức năng thận và nồng độ aminoglycosid chặt chẽ.
– Prednisolon: Khi phối hợp với prednisolon trong điều trị viêm khớp dạng thấp, indomethacin làm tăng nồng độ tự do của prednisolon trong máu nhưng nồng độ prednisolon toàn phần trong máu không đổi.
– Phenylpropanolamin: Khi phối hợp với indomethacin gây tăng huyết áp nghiêm trọng.
– Phenylbutazon: Indomethacin làm nặng tình trạng suy thận do phenylbutazon.
– Penicilin, nafcilin: Khi dùng đồng thời với indomethacin gây suy thận cấp (xảy ra trên 2 bệnh nhân).
– Dexamethason: Khi phối hợp indomethacin với dexamethason làm giảm nồng độ cortisol máu, hiệp đồng tác dụng trên trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận trong nghiệm pháp ức chế dexamethason. Indomethacin khi dùng đơn độc không ảnh hưởng đến nồng độ cortisol trong huyết tương.
– Desmopressin: Indomethacin làm tăng hiệu quả của desmopressin. Uống thuốc kháng acid có thể làm giảm kích ứng ruột bởi indomethacin, nhưng lại có thể làm giảm nồng độ indomethacin trong huyết thanh.
– Cimetidin có thể làm cho nồng độ indomethacin huyết thanh giảm đi một chút nhưng không làm giảm tác dụng chống viêm của thuốc. Cimetidin bảo vệ tá tràng khỏi tác dụng có hại của indomethacin. Probenecid có thể làm cho nồng độ indomethacin tăng gấp đôi nếu dùng đồng thời. Điều này có thể có tác dụng lâm sàng tốt ở người bệnh viêm khớp, nhưng lại có thể xảy ra ngộ độc indomethacin, đặc biệt là ở những người bị suy giảm chức năng thận. Tác dụng làm thải acid uric niệu không bị ảnh hưởng. Nếu cần, thì giảm liều indomethacin.
– Nếu dùng indomethacin, đáp ứng của cơ thể với miễn dịch bằng vắc xin sống có thể xảy ra nặng hơn.

Độ ổn định và bảo quản

– Indomethacin nhạy cảm với ánh sáng và không bền trong dung dịch kiềm. Bảo quản viên nang indomethacin trong lọ kín ở nhiệt độ 15 – 30 oC. Bảo quản bột tiêm indomethacin natri ngậm 3 phân tử nước ở nhiệt độ dưới 30 oC và tránh ánh sáng. Chỉ pha thành dung dịch tiêm ngay trước khi dùng và chỉ dùng khi dung dịch trong suốt; phải vứt bỏ phần dung dịch đã pha không dùng đến. Pha thuốc với dung dịch có pH thấp hơn 6 có thể tạo tủa indomethacin không tan. Không nên pha loãng tiếp các dung dịch thuốc đã pha để làm dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch.

Tương kỵ

– Pha indomethacin natri để tiêm với nước cất tiêm; dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Không được dùng dung dịch glucose để pha thuốc; dung dịch có pH dưới 6 có thể làm tủa indomethacin.

Quá liều và xử trí

– Thường điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nếu đã dùng quá liều, cần áp dụng những biện pháp sau nhằm tăng đào thải và bất hoạt thuốc: Hút dạ dày, rửa dạ dày, gây nôn và lợi tiểu, cho uống than hoạt hay thuốc nhuận tràng. Trường hợp nặng phải xem xét đến các biện pháp khác như truyền máu, lọc máu bằng thận nhân tạo. Vì tác dụng phụ gây loét dạ dày và xuất huyết xảy ra chậm nên cần theo dõi bệnh nhân vài ngày tiếp theo.

Thông tin qui chế

– Indomethacin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Apo-Indomethacin; Indocollyre; Indoflam; Mobilat S; Phonexin.