Tên chung quốc tế: Norethisterone and norethisterone acetate.
Mã ATC: G03AC01; G03DC02.
Loại thuốc: Thuốc tránh thai; Progestin.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên tránh thai đường uống: 0,35 mg norethisteron hoặc 5 mg norethisteron acetat.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Norethisteron và norethisteron acetat là progestin tổng hợp. Thuốc có tác dụng dược lý tương tự progestin. Ở nữ có estrogen nội sinh thỏa đáng, norethisteron làm biến đổi nội mạc tử cung tăng sinh do estrogen thành nội mạc tử cung tiết. Với liều thường dùng cho tránh thai, norethisteron ức chế tiết hormon FSH và LH, do đó ngăn cản quá trình trưởng thành của nang và hiện tượng phóng noãn. Thuốc có tác dụng ngừa thai ngay cả khi có phóng noãn. Khi dùng với liều tránh thai thông thường, thuốc có tác dụng làm đặc dịch nhày cổ tử cung, giảm thâm nhập tinh trùng và ngăn chặn nội mạc tử cung tăng sinh gây khó khăn cho trứng thụ tinh làm tổ. Thuốc làm giảm số lượng và chiều cao nhung mao tế bào lót mặt trong của vòi Fallop, làm trứng vận chuyển chậm. Khi dùng liều cao để trị ung thư, norethisteron có tác dụng ức chế tuyến yên hoặc tác dụng trực tiếp trên các chất lắng đọng ở u.
– Norethisteron còn có tác dụng androgen yếu. Thuốc gây nam tính hóa, tổn thương gan và vàng da mạnh hơn medroxyprogesteron acetat. Norethisteron acetat là dạng ester của acid acetic với norethisteron.

Dược động học

– Norethisteron hấp thu qua đường tiêu hóa, sau khi chuyển hóa bước một ở gan, thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương 1 – 2 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng của thuốc là 64%.
– Thuốc có dược động học 2 pha; sau pha phân bố đầu tiên là pha thải trừ kéo dài, có nửa đời khoảng 8 giờ hoặc hơn. Thể tích phân bố Vd = 4 lít/kg.
– Norethisteron gắn mạnh vào protein, khoảng 60% vào albumin và 35% vào globulin, gắn với hormon sinh dục (SHGB). Khi dùng với một estrogen, tỷ lệ gắn vào SHGB tăng.
– Chuyển hóa ở gan khi uống thông qua phản ứng khử và liên hợp với glucuronid và sulfat. 50 – 80% liều đào thải vào nước tiểu (> 50% dưới dạng chất chuyển hóa) và tới 40% liều vào phân (20 – 40% dưới dạng chất chuyển hóa).
– Norethisteron acetat bị thủy phân nhanh thành norethisteron, chủ yếu do mô ruột (esterase ruột).

Chỉ định

– Điều trị bệnh vô kinh thứ phát, xuất huyết tử cung bất thường do rối loạn nội tiết.
– Bệnh lạc nội mạc tử cung.
– Phòng tránh thai, dùng đơn độc khi có chống chỉ định dùng estrogen, hoặc phối hợp với estrogen.
– Dùng trong liệu pháp thay thế hormon ở phụ nữ mãn kinh.

Chống chỉ định

– Quá mẫn với norethindron hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Tiền sử hoặc đang mắc viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và tắc mạch phổi (PE).
– Rối loạn chức năng gan hoặc ung thư gan. Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.
– Ung thư vú hoặc nghi ngờ ung thư vú. Chảy máu âm đạo chưa được chẩn đoán.
– Người mang thai; sảy thai bị bỏ sót (thai chết trong tử cung khi tuổi thai dưới 20 tuần và mô thai không được tống xuất ra ngoài).

Thận trọng

– Norethindron có tiềm năng độc tính giống progestin, nên khi dùng cần thận trọng như khi dùng progestin. Trước khi dùng norethindron, cần thăm khám thực thể, bao gồm thăm khám vú và các cơ quan trong tiểu khung, làm test Papanicolaou.
– Khi thấy chảy máu kinh nguyệt bất thường trong khi dùng norethindron đơn độc để tránh thai, cần loại trừ các nguyên nhân không phải do thuốc.
– Progestin có thể gây tổn thương mạch máu ở võng mạc, nên phải ngừng thuốc trong khi chờ thăm khám khi thấy đột nhiên mất thị lực, hoàn toàn mất thị lực, đột nhiên lồi mắt, nhìn đôi hoặc đau nửa đầu.
– Phải dùng norethindron thận trọng cho phụ nữ đái tháo đường, vì thuốc có thể gây giảm dung nạp glucose ở người dùng phối hợp estrogen – progestin.
– Phải dùng thuốc thận trọng đối với người tăng lipid máu vì có tác dụng không mong muốn đến chuyển hóa lipid.
– Phải dùng norethindron thận trọng và giám sát chặt khi dùng cho người có bệnh dễ nặng lên do ứ dịch (như hen, động kinh, đau nửa đầu hoặc suy tim, suy thận). Phải thận trọng đối với người có tiền sử trầm cảm; phải ngừng thuốc nếu trầm cảm tái lại trong khi điều trị. Phải thận trọng khi dùng thuốc lâu dài vì chưa xác định được tác động của liệu pháp lâu dài đến chức năng tuyến yên, buồng trứng, tuyến thượng thận, gan và tiết niệu.
– Thầy thuốc và người bệnh phải cảnh giác đối với các dấu hiệu sớm nhất của nghẽn mạch huyết khối (như viêm tĩnh mạch huyết khối, nghẽn động mạch phổi, thiểu năng tuần hoàn não, tắc động mạch vành, huyết khối võng mạc, huyết khối màng treo ruột). Phải ngừng thuốc ngay khi một trong các bệnh đó xảy ra hoặc nghi xảy ra.

Thời kỳ mang thai

– Dùng norethisteron trong 3 tháng đầu của thời kì mang thai có thể gây những bất thường trên bộ phận sinh dục như tật lỗ tiểu thấp ở nam và nam hóa mức độ nhẹ bộ phận sinh dục ngoài ở nữ. Do đó, cần tránh dùng thuốc trong suốt thời kì mang thai.

Thời kỳ cho con bú

– Thuốc vào được sữa mẹ, do vậy cần sử dụng thận trọng đối với phụ nữ đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Chưa xác định được tần suất ADR.
– Tim mạch: Huyết khối và tắc mạch não, huyết khối tĩnh mạch sâu, phù.
– TKTW: Trầm cảm, chóng mặt, nhức đầu, mất ngủ, đau nửa đầu. Da: Trứng cá, nám da, rậm lông, mẩn ngứa, mày đay.
– Nội tiết và chuyển hóa: Vô kinh, kinh nguyệt không đều, căng tức ngực, băng huyết.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, tăng hoặc giảm cân.
– Sinh dục, tiết niệu: Thay đổi tiết dịch cổ tử cung, xước cổ tử cung. Gan: Vàng da ứ mật, thay đổi chức năng gan.
– Mắt: Viêm dây thần kinh thị giác (có hoặc không mất thị lực), tắc mạch võng mạc.
– Hô hấp: Tắc mạch phổi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Nên kiểm tra sức khỏe người bệnh trước khi dùng norethisteron, trong đó đặc biệt chú ý vú, các cơ quan vùng khung chậu và huyết áp; định kì kiểm tra lại trong suốt thời gian dùng thuốc. Do nguy cơ xuất hiện huyết khối tắc mạch, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh và ngừng ngay khi có bất cứ một trong số rối loạn sau: Huyết khối tắc mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối mạc treo. Khi có một trong các dấu hiệu sau xuất hiện hoặc nặng lên: Đột ngột mất thị lực hoặc dần dần mà không giải thích được, mắt lồi, song thị, phù gai thị, tổn thương mạch máu võng mạc hoặc đau nửa đầu, giảm dung nạp glucose, tăng huyết áp, vàng da ứ mật, vô kinh, trầm cảm, ứ dịch, giãn tĩnh mạch cần ngừng thuốc ngay và có biện pháp điều trị thích hợp.

Liều lượng và cách dùng

– Nên uống thuốc vào một thời điểm nhất định trong ngày.
– Vô kinh, xuất huyết tử cung bất thường: Norethisteron 5 – 10 mg/ngày hoặc norethisteron acetat 2,5 – 10 mg/ngày trong vòng 5 – 10 ngày trong suốt nửa sau của chu kì kinh nguyệt.
– Lạc nội mạc tử cung: Norethisteron 10 – 25 mg/ngày hoặc norethisteron acetat 5 mg/ngày trong 14 ngày liên tiếp, sau đó cách 2 tuần tăng thêm 2,5 mg/ngày cho tới liều tối đa 15 mg/ngày, tiếp tục điều trị trong vòng 6 – 9 tháng hoặc tạm ngừng nếu có băng huyết. Tránh thai: Norethisteron 0,35 mg/ngày hoặc norethisteron acetat 0,6 mg/ngày khi dùng đơn độc hoặc norethisteron 0,5 -1 mg/ngày và norethisteron acetat 1 – 1,5 mg/ngày khi dùng phối hợp với một estrogen. Uống hàng ngày. Bắt đầu vào ngày đầu tiên của chu kì kinh nguyệt hoặc sau khi sảy thai, phá thai. Nếu đang dùng viên tránh thai phối hợp, nên bắt đầu một ngày sau khi uống viên tránh thai phối hợp lần cuối. Trường hợp quên thuốc: Uống một viên thuốc ngay khi nhớ ra, uống viên thuốc kế tiếp vào giờ thường lệ, tiếp tục uống những viên thuốc còn lại của vỉ thuốc theo đúng tiến độ. Sử dụng một phương pháp tránh thai dự phòng trong 48 giờ nếu quên uống thuốc hoặc uống chậm hơn 3 giờ so với giờ thường lệ. Dùng trong liệu pháp thay thế hormon trong thời kỳ mãn kinh: Uống liên tục hàng ngày, norethisteron 0,7 mg hoặc norethisteron acetat 0,5 – 1 mg, hoặc phác đồ theo chu kỳ, norethisteron hoặc norethisteron acetat 1 mg/ngày trong 10 – 12 ngày của chu kỳ 28 ngày.

Tương tác thuốc

– Thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4. Tránh phối hợp norethisteron với acitretin và griseofulvin.
– Thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của: Benzodiazepin, selegilin, voriconazol.
– Một số thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của norethisteron: Selegilin, dược liệu có hoạt tính progestogen.
– Thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc chống đông kháng vitamin K.
– Một số thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của norethisteron: Acitretin, aminoglutethimid, aprepitant, barbiturat, carbamazepin, colesevelam, các chất cảm ứng mạnh CYP3A4, darunavir, deferasirox, felbamat, fosaprepinytoin, griseofulvin, mycophenolat, oxcarbazepin, phenytoin, dẫn chất rifamycin, rufinamid, dẫn chất của acid retinoic.

Độ ổn định và bảo quản

– Norethisteron cần được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ thích hợp, khoảng 25 oC.

Quá liều và xử trí

– Dùng quá liều có thể gây buồn nôn, nôn, vú to và chảy máu âm đạo. Không có thuốc giải độc đặc hiệu nên phải điều trị triệu chứng.
– Nếu dùng quá liều với lượng lớn và được phát hiện sớm (trong vòng 4 giờ) có thể rửa dạ dày.

Thông tin qui chế

– Norethisteron và norethisteron enantat có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.