Tên chung quốc tế: Palivizumab
Mã ATC: J06BB16
Loại thuôc: Kháng thể đơn dòng đặc hiệu.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Bột và dung môi để pha tiêm bắp 50 – 100 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Palivizumab là một kháng thể đơn dòng có tính đặc hiệu cao dùng để tạo miễn dịch thụ động chống lại virus hợp bào hô hấp (RSV) là loại virus hay gây bệnh đường hô hấp dưới thể nặng ở trẻ nhỏ có nguy cơ cao bị bệnh này. Thuốc là một dạng sinh tổng hợp nhân tính hóa của kháng thể đơn dòng chuột nhắt dùng để trung hòa và ngăn chặn sự tụ hợp của virus, dẫn đến ngăn chặn virus sao chép. Đặc điểm của kháng thể trung hòa của palivizumab là chống lại glycoprotein bề mặt F của virus, là một trong 2 protein bề mặt (protein kia là G) có nhiệm vụ chủ yếu nhận biết virus và virus vào trong tế bào; glycoprotein F thúc đẩy kết hợp vỏ virus với màng tế bào nhiễm virus (của túc chủ) trong giai đoạn đầu nhiễm virus. Glycoprotein F cũng bộc lộ trên bề mặt của tế bào nhiễm virus và có nhiệm vụ tụ hợp các tế bào khác để tạo thành hợp bào. Như vậy, bằng cách gắn vào glycoprotein bề mặt F của RSV, palivizumab có thể trực tiếp trung hòa virus và/hoặc ngăn chặn virus vào trong tế bào và/hoặc ngăn chặn tạo thành hợp bào. Các kháng thể kháng glycoprotein bề mặt F của RSV có phản ứng tính chéo cao giữa hai dòng (strains) chủ yếu của virus (nhóm phụ A và B) và palivizumab đã chứng tỏ trung hòa có hiệu quả cả hai dòng đó in vitro.
– Phổ tác dụng: Palivizumab có phổ kháng virus hẹp, chỉ tác dụng kháng virus hợp bào hô hấp (RSV). Thuốc có tác dụng đối với cả 2 chủng phụ A và B, là 2 chủng chính của RSV. Nghiên cứu trên động vật cho thấy dùng palivizumab không ngăn cản phát triển đáp ứng miễn dịch bảo vệ đối với RSV.
– Kháng thuốc: Các chủng RSV kháng thuốc đã được phân lập in vitro trong điều kiện khi thao tác trong phòng thí nghiệm để tạo thành chủng đột biến. Tuy nhiên, cho tới nay các chủng nhóm phụ A và B của RSV phân lập trong lâm sàng vẫn nhạy cảm với thuốc. Ngoài ra, RSV tiếp xúc với nồng độ thuốc dưới mức ức chế không làm tăng virus sao chép hoặc thúc đẩy xuất hiện các chủng đột biến. Vì các thuốc thuộc nhóm kháng thể đơn dòng khác đã gây virus kháng thuốc nên palivizumab cũng có thể có khả năng đó.

Dược động học:

– Hấp thu: Palivizumab hấp thu tốt sau khi tiêm bắp ở trẻ nhỏ, đạt được nồng độ vượt 40 microgam/ml trong vòng 2 ngày và đạt Cmax trong vòng 5 – 7 ngày sau khi tiêm một liều duy nhất 15 mg/kg.
– Sau khi tiêm bắp liều 15 mg/kg cách nhau hàng tháng cho trẻ em 24 tháng tuổi và cho trẻ nhỏ tuổi hơn không mắc bệnh tim bẩm sinh, bao gồm cả trẻ em 6 tháng tuổi và nhỏ tuổi hơn đẻ thiếu tháng lúc 35 tuần mang thai hoặc ít tuần hơn, nồng độ huyết thanh của palivizumab định lượng 30 ngày sau khi tiêm một liều (nồng độ đáy) có giá trị trung bình từ 37 – 49, 57 – 69, 68 – 70, 70 – 72, và 73 microgam/ml, theo thứ tự, sau liều thứ nhất , thứ hai, thứ ba, thứ tư và thứ năm. Sau khi tiêm bắp liều 15 mg/kg hàng tháng một lần cho trẻ em mắc bệnh tim bẩm sinh, nồng độ đáy là 55,5 và 90,8 microgam/ml sau liều thứ nhất và liều thứ tư, theo thứ tự.
– Nghiên cứu dược động học tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch với liều 15 mg/kg hàng tháng đủ để duy trì nồng độ đáy palivizumab trong huyết thanh vượt nồng độ đích lý tưởng suốt thời kỳ dùng thuốc (trừ ở trẻ em phải phẫu thuật nối tắt tim phổi). Các liều thấp (3 hoặc 10 mg/kg tiêm tĩnh mạch, hoặc 5 hoặc 10 mg/kg tiêm bắp) cho nồng độ đáy không thỏa đáng.
– Phân bố: Ở một số ít người bệnh điều trị bằng palivizumab, đã thấy có gắn kháng thể kháng palivizumab không đặc hiệu nhất thời nhưng không làm thay đổi nét chung dược động học của palivizumab.
– Thải trừ: Nửa đời thải trừ của palivizumab tương tự như của kháng thể IgG người, trung bình khoảng 18 ngày ở người khoẻ mạnh và 19 – 27 ngày ở trẻ em nhỏ hơn hoặc bằng 24 tháng tuổi, bao gồm cả trẻ nhỏ hơn hoặc bằng 6 tháng tuổi đẻ thiếu tháng lúc bằng hoặc ít hơn 35 tuần thai.

Chỉ định

– Dự phòng (không dùng để điều trị) nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới thể nặng do virus hợp bào hô hấp (RSV) cho trẻ em có nguy cơ cao đối với bệnh này trong mùa dịch RSV cần phải nằm bệnh viện: Trẻ nhỏ < 3 tháng tuổi sinh ra giữa 32 tuần tuổi thai 0 ngày và 34 tuần 6 ngày và chăm sóc ở nhà trẻ hoặc có 1 hoặc nhiều anh chị em < 5 tuổi sống cùng nhà; Trẻ < 6 tháng tuổi sinh ra từ 29 tuần tuổi thai cho tới 31 tuần 6 ngày; Trẻ < 12 tháng tuổi sinh ra dưới hay bằng 28 tuần tuổi thai; Trẻ < 12 tháng tuổi có dị dạng đường thở bẩm sinh hoặc có rối loạn thần kinh cơ làm giảm khả năng bài tiết; Trẻ < 24 tháng tuổi bị loạn sản phế quản phổi (bệnh phổi mạn tính do đẻ non) cần phải điều trị nội khoa trong vòng 6 tháng trước khi bắt đầu mùa RSV; Trẻ < 24 tháng mắc bệnh tim bẩm sinh được điều trị nội khoa suy tim sung huyết hoặc bị tăng áp lực phổi từ vừa tới nặng hoặc bệnh tim xanh tím.

Chống chỉ định

– Mẫn cảm đã biết với hoạt chất, hoặc với một chất trong thành phần hoặc với kháng thể đơn dòng nhân tính hóa khác.

Thận trọng

– Palivizumab hiện nay chỉ dùng để tiêm bắp. Cần thận trọng khi tiêm bắp bất cứ thuốc nào, kể cả palivizumab, cho người bệnh bị giảm tiểu cầu hoặc bất cứ rối loạn đông máu nào.
– Độ an toàn và tính hiệu quả của palivizumab để điều trị bệnh do RSV còn đang nghiên cứu, nên hiện nay chưa có khuyến cáo.
– Phản ứng dị ứng bao gồm cả phản ứng phản vệ đã xảy ra tuy rất hiếm ở người dùng palivizumab. Phải sẵn sàng cấp cứu hỗ trợ (adrenalin). Palivizumab không được dùng cho trẻ em có tiền sử phản ứng nặng với thuốc.
– Một nhiễm khuẩn cấp từ nhẹ tới vừa hoặc một bệnh gây sốt có thể phải hoãn dùng palivizumab, trừ khi thầy thuốc cho rằng nếu không dùng thuốc có nguy cơ cao hơn. Một bệnh sốt nhẹ, như viêm đường hô hấp trên nhẹ, thường không cần phải trì hoãn dùng palivizumab.
– Tính hiệu quả của palivizumab khi dùng cho người bệnh ở đợt phòng bệnh thứ hai, trong mùa dịch RSV tiếp theo, chưa được đánh giá đặc biệt trong thử nghiệm lâm sàng. Chưa có nghiên cứu nào loại bỏ dứt khoát được nguy cơ có thể xảy ra nhiễm RSV nặng hơn trong mùa dịch tiếp theo mùa mà bệnh nhân đã được tiêm phòng bằng palivizumab.

Thời kỳ mang thai

– Thuốc không có chỉ định dùng cho người lớn.

Thời kỳ cho con bú

– Thuốc không có chỉ định dùng cho người lớn.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Trong nghiên cứu dự phòng bệnh RSV ở trẻ em, ADR tương tự giữa nhóm placebo và palivizumab. Đa số các ADR nhất thời từ nhẹ cho tới vừa. Phải ngừng palivizumab vì lý do ADR rất hiếm (0,2%). Tỷ lệ tử vong tương đương giữa nhóm giả dược và palivizumab, và chưa thấy có liên quan đến thuốc.
– Nhóm trẻ đẻ non và bị loạn sản phế quản phổi:
– Thường gặp, 1/10 > ADR > 1/100
– Tiêu hoá: Ỉa chảy
– Thần kinh: Dễ kích động Toàn thân: Sốt
– Vị trí tiêm: Phản ứng
– Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1 000
– Nhiễm khuẩn: Nhiễm virus, viêm đường hô hấp trên Huyết học: Giảm bạch cầu.
– Hô hấp: Thở khò khè, viêm mũi, ho. Tiêu hoá: Nôn.
– Da: Phát ban
– Vị trí tiêm: Đau.
– Chức năng gan: Tăng ASAT, ALAT
– Nhóm trẻ bị bệnh tim bẩm sinh:
– Thường gặp, 1/10 > ADR > 1/100 Toàn thân: Sốt, phản ứng tại chỗ tiêm Ít gặp, 1/100 > ADR > 1 000
– Nhiễm khuẩn: Viêm ruột – dạ dày, viêm đường hô hấp trên. Thần kinh: Dễ kích thích, buồn ngủ, không yên.
– Mạch máu: Xuất huyết. Hô hấp: Viêm mũi.
– Tiêu hoá: Nôn, ỉa chảy, táo bón. Da: Phát ban, eczema.
– Toàn thân: Mệt mỏi.
– ADR sau khi đưa ra thị trường:
– Giảm tiểu cầu, phản vệ, co giật, ngừng thở, mày đay.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– ADR thường nhẹ, nhất thời, rất hiếm, tuy vậy luôn luôn phải sẵn sàng phương tiện cấp cứu.
– Kháng thể kháng palivizumab đã phát hiện ở khoảng 1% người bệnh. Tác dụng này nhất thời, hiệu giá yếu và biến mất mặc dù tiếp tục điều trị. Do đó, đáp ứng kháng – kháng thể người có vẻ không có ý nghĩa lâm sàng. Khả năng miễn dịch chưa được nghiên cứu ở người bệnh bị tim bẩm sinh.

Liều lượng và cách dùng

– Cách dùng: Palivizumab dùng để tiêm bắp, nên tiêm vào mặt trước – bên đùi. Tránh tiêm mông vì sợ tổn thương dây thần kinh hông to.
– Tuy palivizumab đã từng được truyền tĩnh mạch trong 3 – 5 phút cho một số ít trẻ nhỏ, nhưng nhà sản xuất cho rằng thuốc hiện nay chủ yếu chỉ dùng để tiêm bắp.
– Palivizumab phải tiêm ngay sau khi được lấy ra khỏi lọ, không pha loãng. Thuốc chỉ dùng một lần, nếu không hết, phải bỏ đi. Liều phải chia nhỏ nếu thể tích tiêm vượt quá 1 ml.
– Liều đầu tiên palivizumab phải cho trước mùa RSV và các liều sau cho mỗi tháng một lần suốt trong mùa RSV. Về mặt dịch tễ, trên thế giới ở vùng bắc bán cầu, mùa RSV điển hình bắt đầu từ tháng Mười một và kéo dài hết tháng Tư, nhưng cũng có thể bắt đầu sớm hơn hoặc kéo dài lâu hơn ở một số vùng. Trong đa số các mùa và trong đa số các vùng của bắc bán cầu, liều đầu tiên palivizumab phải cho lúc bắt đầu tháng Mười một và liều cuối cùng cho vào lúc bắt đầu tháng Ba. 5 liều đó thường đủ để bảo vệ đứa trẻ trong toàn bộ mùa RSV.
– Trẻ nhỏ bị nhiễm RSV trong khi đang tiêm palivizumab phải tiếp tục tiêm liều thông thường hàng tháng trong thời gian mùa RSV. Liều lượng: Liều thông thường để dự phòng bệnh nặng đường hô hấp dưới do RSV ở trẻ nhỏ có nguy cơ cao mắc bệnh là 15 mg/kg tiêm bắp mỗi tháng một lần. Liều đầu tiên palivizumab cho trước khi bắt đầu mùa RSV và các liều sau cho mỗi tháng một lần cho tới cuối mùa RSV. Tổng cộng 5 liều.
– Ở trẻ em phải phẫu thuật tim với tuần hoàn ngoài cơ thể, được khuyến cáo cho bổ sung thêm một liều palivizumab 15 mg/kg ngay khi bệnh nhân ổn định sau phẫu thuật (ngay cả khi sớm hơn 1 tháng sau liều cuối). Sau đó, các liều thông thường cho mỗi tháng một lần.

Tương tác thuốc

– Chưa có một nghiên cứu chính thức nào về tương tác thuốc giữa palivizumab với các thuốc khác. Trong thử nghiệm lâm sàng ở trẻ đẻ non và trẻ bị loạn sản phế quản phổi, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm placebo và palivizumab đã được tiêm chủng vắc xin thông thường cho trẻ em, vắc xin phòng cúm, thuốc giãn phế quản hoặc corticosteroid tương tự nhau nhưng không thấy tăng ADR nào trong các nhóm bệnh nhân đó.
– Vì là kháng thể đơn dòng đặc hiệu đối với RSV, nên palivizumab không thể ngăn cản đáp ứng miễn dịch với các vắc xin. Tuy vậy, nên tránh phối hợp palivizumab với belimumab vì nồng độ belimumab có thể tăng lên.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8 oC. Không làm đông lạnh. Sau khi pha: Dung dịch phải dùng ngay. Tuy nhiên, dung dịch ổn định trong 3 giờ sau khi pha ở nhiệt độ 20 – 24 oC.

Tương kỵ

– Palivizumab không được trộn với các thuốc khác hoặc các dung môi khác ngoài nước cất để tiêm.

Quá liều và xử trí

– Trong thử nghiệm lâm sàng, 3 trẻ nhỏ đã dùng một liều quá cao, vượt 15 mg/kg. Một liều 20,25 mg/kg, một liều 21,1 mg/kg và một liều 22,27 mg/kg. Các liều này không gây hậu quả nào.
– Khi đưa ra thị trường, quá liều tới 60 mg/kg đã được báo cáo nhưng không gây hậu quả nào về mặt lâm sàng.