Tên chung quốc tế: Pethidine hydrochloride, meperidine hydrochloride.
Mã ATC: N02AB02.
Loại thuốc: Thuốc giảm đau tổng hợp nhóm opioid.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên nén: 50 mg, 100 mg.
– Dung dịch tiêm chứa: 25 mg/ml, 50 mg/ml; 75 mg/ml, 100 mg/ml. Dung dịch uống: 10 mg/ml; 50 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Pethidin, dẫn xuất phenylpiperidin là một thuốc giảm đau tổng hợp loại opioid. Thuốc có tác dụng chủ yếu của một chất chủ vận mu (µ) – opioid. Pethidin được dùng để làm giảm phần lớn các thể đau vừa và nặng, kể cả đau đẻ. Thuốc này tan trong lipid nhiều hơn morphin và có tác dụng giảm đau nhanh, nhưng yếu hơn và tác dụng trong thời gian ngắn hơn nên thích hợp để làm giảm đau cấp tính, tác dụng giảm đau thường kéo dài trong 2 – 4 giờ. Vì thời gian tác dụng ngắn hơn và có tích lũy của chất chuyển hóa độc hại thần kinh norpethidin khi dùng thuốc lặp lại nên không thể dùng pethidin để điều trị đau mạn tính.
– Pethidin được dùng rộng rãi làm thuốc giảm đau trong khi đẻ hoặc sau phẫu thuật. Thuốc có tác dụng trên cơ trơn yếu hơn morphin và khả năng làm tăng áp suất mật thấp hơn nên là thuốc giảm đau thích hợp hơn đối với đau do cơn sỏi mật và viêm tụy. Pethidin cũng được dùng trong chuẩn bị mê và là thuốc phụ trợ trong gây mê, cũng được dùng với các phenothiazin như promethazin để gây mê cơ sở. Pethidin có ít tác dụng đối với ho và tiêu chảy.

Dược động học

– Pethidin hydroclorid được hấp thu qua đường tiêu hóa nhưng chỉ khoảng 50% thuốc đến đại tuần hoàn do bị chuyển hóa lần đầu qua gan. Sự hấp thu sau khi tiêm bắp thay đổi. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được ở 1 – 2 giờ sau khi uống. Thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 60 – 80%.
– Pethidin được chuyển hóa trong gan do bị thủy phân thành acid pethidinic (acid meperidinic) hoặc bị loại methyl thành norpethidin (normeperidin) và thủy phân thành acid norpethidinic (acid normeperidinic), tiếp theo đó bị kết hợp một phần với acid glucuronic. Norpethidin có hoạt tính dược lý và sự tích lũy chất này có thể dẫn đến ngộ độc.
– Pethidin có nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 3 – 6 giờ ở người khỏe mạnh; chất chuyển hóa norpethidin được thải trừ chậm hơn, với nửa đời tối đa khoảng 20 giờ. Cả pethidin và norpethidin xuất hiện trong dịch não tủy. Ở các trị số thông thường của pH nước tiểu hoặc nếu nước tiểu có tính chất kiềm, chỉ một lượng nhỏ pethidin được bài tiết ở dạng không đổi; sự bài tiết pethidin và norpethidin trong nước tiểu tăng lên khi tăng độ acid của nước tiểu. Pethidin đi qua nhau thai và được phân bố vào trong sữa người.
– Nửa đời thải trừ của pethidin kéo dài và sự thanh thải trong huyết tương giảm khi dùng gần lúc phẫu thuật so với sau khi phẫu thuật. Trong khi đẻ, dược động học của pethidin phụ thuộc vào cách dùng. Khi tiêm bắp ở các vị trí khác nhau, sự hấp thu pethidin từ cơ mông bị giảm, và tiêm vào cơ delta thích hợp hơn.
– Không thấy sự khác nhau có ý nghĩa thống kê trong các thông số dược động học đối với việc tiêm bắp vào cơ delta và cơ mông ở người bệnh cao tuổi sau khi phẫu thuật. Tuy vậy, có sự khác nhau đáng kể giữa các người bệnh đối với cả hai vị trí. Do đó, để bảo đảm thuốc tác dụng nhanh và có được nồng độ ổn định, nên tiêm tĩnh mạch khi sử dụng sau phẫu thuật cho người cao tuổi. Ở người cao tuổi, tốc độ thải trừ pethidin chậm hơn so với ở người trẻ tuổi. Đối với bệnh nhân xơ gan, nửa đời tận cùng của pethidin kéo dài tới khoảng 7 giờ so với 3 giờ ở người khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan và mắc viêm gan siêu vi khuẩn cấp tính, sự thanh thải pethidin giảm 50%. Ở bệnh nhân suy thận, sự gắn của pethidin với protein huyết tương giảm và bằng 31,8% so với 58,2% ở người khỏe mạnh và sự thải trừ pethidin kéo dài. Norpethidin tích lũy dẫn đến các triệu chứng quá liều.

Chỉ định

– Giảm đau trong trường hợp đau vừa và đau nặng. Giảm đau trong sản khoa.
– Dùng trong chuẩn bị mê. Thuốc phụ trợ cho gây mê.

Chống chỉ định

– Dị ứng với pethidin hay với bất cứ thành phần nào của thuốc. Bệnh gan nặng, suy chức năng gan nặng có kèm theo rối loạn về đường mật.
Suy thận nặng.
– Suy hô hấp, bệnh phổi nghẽn mạn tính, hen phế quản. Tăng áp lực nội sọ, tổn thương não.
– Lú lẫn, kích động, co giật. Đau bụng chưa có chẩn đoán.
– Đang dùng thuốc ức chế MAO hoặc đã ngừng dùng thuốc này chưa quá 14 ngày.

Thận trọng

– Pethidin là một thuốc gây nghiện, sẽ xảy ra nghiện thuốc sau khi dùng nhiều liều liên tiếp. Việc ngừng thuốc đột ngột sau khi dùng dài ngày có thể dẫn đến hội chứng cai thuốc. Hội chứng này xuất hiện nhanh hơn so với morphin.
– Cần theo dõi suy hô hấp và tuần hoàn khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, đặc biệt đối với các bệnh nhân nặng có suy nội tạng (thận, phổi, tuần hoàn).
– Phải sử dụng pethidin thận trọng cho người bệnh có tiền sử co giật hoặc nhịp tim nhanh trên tâm thất. Pethidin gây những đợt tăng huyết áp ở bệnh nhân có u tế bào ưa crôm, tác dụng này được chặn bởi labetalol. Cũng như các thuốc giải phóng histamin có tính chất giống thuốc phiện khác, phải sử dụng thận trọng pethidin ở các người bệnh này.
– Cần thận trọng khi sử dụng pethidin cho người bệnh suy thận. Ở người bệnh suy thận được dùng các liều lặp lại pethidin, đã có các biểu hiện kích thích hệ TKTW, kể cả cơn động kinh và co giật cơ do tích lũy chất chuyển hóa norpethidin.

Thời kỳ mang thai

– Pethidin được dùng rộng rãi để giảm đau trong khi đẻ. Thuốc nhanh chóng đi qua nhau thai và giống như các thuốc giảm đau có tính chất giống thuốc phiện khác, có thể gây suy giảm hô hấp ở trẻ sơ sinh, mặc dù ít hơn morphin. Trẻ sơ sinh có thể chuyển hóa pethidin, mặc dù chậm hơn người lớn. Cần sử dụng pethidin một cách đúng đắn để tránh gây nghiện thuốc cho mẹ và trẻ sơ sinh.

Thời kỳ cho con bú

– Không thấy ADR ở trẻ nhỏ bú sữa người mẹ đang dùng pethidin, do đó phụ nữ dùng pethidin có thể cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Tỷ lệ trường hợp có các ADR sau khi uống là 4,3%. Tỷ lệ này sau khi tiêm pethidin là 3,1%. Tỷ lệ có ADR trên hệ TKTW là 1,1%. Thường gặp, ADR > 1/100
– Da: Phản ứng tại chỗ sau khi tiêm. Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.
– Miễn dịch: Tăng nồng độ histamin trong huyết tương, kèm theo giảm huyết áp, nhịp tim nhanh, ban đỏ, tăng nồng độ adrenalin trong huyết tương.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– TKTW: Lú lẫn, lo âu, tình trạng kích động, cơn động kinh, run, co giật cơ, co giật, ảo giác (thường gặp ở bệnh nhân suy thận hoặc dùng thuốc với liều độc).
– Tiêu hóa: Táo bón.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Miễn dịch: Phản ứng quá mẫn toàn thân, phản ứng phản vệ.
– ADR dài ngày: Nghiện thuốc.
– Đối với bệnh nhân bị đau được điều trị với pethidin và được xác nhận là nghiện thuốc, cần phải đánh giá về ý định tự sát, điều trị các bệnh tâm thần mắc đồng thời và xác định các yếu tố làm chứng đau xấu đi nhanh. Nhân viên y tế phải được huấn luyện về sử dụng thuốc giảm đau có tính chất giống thuốc phiện và về khái niệm nghiện thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Mỗi lần uống thuốc dưới dạng dung dịch phải uống cùng với khoảng nửa cốc nước vì dung dịch thuốc không pha loãng có thể gây tê niêm mạc miệng. Nếu phải dùng thuốc nhiều lần thì nên tiêm bắp. Nếu tiêm bắp pethidin thì phải tiêm vào bắp thịt lớn, chú ý tránh thân dây thần kinh. Nếu phải tiêm pethidin vào tĩnh mạch thì cần giảm liều và phải tiêm thật chậm, tốt nhất là nên pha loãng rồi mới tiêm. Khi tiêm, nhất là tiêm tĩnh mạch, phải cho người bệnh nằm. Trong lúc tiêm và sau khi tiêm tĩnh mạch phải có sẵn sàng thuốc giải độc, oxygen và phương tiện hỗ trợ hô hấp. Ít khi tiêm pethidin dưới da vì gây đau và làm cứng chỗ tiêm. Để tránh quen thuốc và nghiện thuốc, cần sử dụng pethidin với liều thấp nhất có hiệu quả và càng thưa càng tốt. Phải giảm bớt từ 25 đến 50% liều pethidin khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế hệ TKTW khác. Liều lượng:
– Để giảm đau, uống 50 – 150 mg/lần, cứ cách 4 giờ một lần nếu cần thiết. Cũng có thể dùng tiêm bắp hoặc tiêm dưới da với liều mỗi lần 25 – 100 mg và tiêm tĩnh mạch chậm với liều mỗi lần 25 – 50 mg, và tiêm lặp lại sau 4 giờ. Đối với đau sau phẫu thuật, có thể dùng các liều tiêm dưới da hoặc tiêm bắp cứ cách 2 – 3 giờ một lần nếu cần thiết. Nên chuyển sang các thuốc giảm đau khác để tránh các biến chứng do suy tuần hoàn, hô hấp sau mổ.
– Để giảm đau trong sản khoa, có thể tiêm bắp hoặc tiêm dưới da 50 mg ngay khi các co bóp xảy ra ở các khoảng cách đều đặn. Có thể tiêm lặp lại liều này sau 1 – 3 giờ. Cần lưu ý theo dõi hô hấp, tuần hoàn nếu dùng nhiều lần.
– Để chuẩn bị mê, có thể tiêm bắp 25 – 100 mg khoảng 1 giờ trước phẫu thuật. Cũng có thể tiêm dưới da với các liều tương tự. Để dùng làm chất phụ trợ cho gây mê, có thể tiêm chậm tĩnh mạch 10 – 25 mg.
Liều lượng cho trẻ em
– Pethidin được dùng để làm giảm đau cấp tính vừa và nặng và để chuẩn bị mê ở trẻ em. Để giảm đau, có thể dùng pethidin hydroclorid uống hoặc tiêm bắp với liều 0,5 – 2 mg/kg, dùng lặp lại sau 4 giờ nếu cần. Đối với đau sau phẫu thuật, có thể tiêm bắp liều này cứ cách 2 – 3 giờ một lần nếu cần.
– Để chuẩn bị mê, có thể tiêm bắp 0,5 – 2 mg/kg khoảng 1 giờ trước phẫu thuật cho người lớn.
– Người suy gan: Cần phải dùng thuốc thận trọng cho người bệnh suy gan nặng. Cân nhắc cho dùng liều ban đầu thấp hơn.
– Người suy thận: Cần phải giảm liều dùng và nếu suy thận nặng thì không nên dùng.
– Người cao tuổi: Cần giảm liều dùng. Không nên dùng quá 50 mg mỗi lần (tiêm bắp).
– Hiệp hội nghiên cứu đau Hoa kỳ khuyến cáo tránh dùng cho người cao tuổi và người suy thận.

Tương tác thuốc

– Các phản ứng rất nghiêm trọng gồm hôn mê, suy giảm hô hấp nặng, xanh tím và hạ huyết áp đã xảy ra ở người bệnh đang dùng thuốc ức chế monoamin oxydase (moclobemid, selegilin) được cho dùng đồng thời pethidin. Cũng có báo cáo về tăng tính hưng phấn, co giật, nhịp tim nhanh, sốt cao và tăng huyết áp. Không dùng pethidin cho bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế monoamin oxydase hoặc trong vòng 14 ngày sau khi ngừng thuốc này.
– Việc sử dụng đồng thời pethidin và các phenothiazin gây các đợt giảm huyết áp nghiêm trọng và có thể kéo dài sự suy giảm hô hấp do pethidin.
– Các thuốc giảm đau có tính chất giống thuốc phiện và barbiturat có thể có tác dụng ức chế cộng hợp trên hệ TKTW. Tác dụng an thần của pethidin kéo dài khi dùng đồng thời với phenobarbital là do sự loại methyl của pethidin, dẫn đến tăng hình thành chất chuyển hóa độc hại thần kinh norpethidin. Phenytoin làm tăng sự chuyển hóa pethidin ở gan, việc dùng đồng thời làm giảm nửa đời và sinh khả dụng của pethidin ở người khỏe mạnh, nồng độ norpethidin trong máu tăng lên.
– Cimetidin ức chế chuyển hóa pethidin ở gan, dẫn đến suy giảm hô hấp và an thần. Nồng độ norpethidin trong huyết tương có thể tăng lên do ritonavir, có nguy cơ gây ngộ độc; tránh dùng đồng thời thuốc này với pethidin.

Độ ổn định và bảo quản

– Trong điều kiện khí hậu nhiệt đới, pethidin hydroclorid được phân loại là một thuốc kém ổn định. Bảo quản viên nén ở nhiệt độ 15 – 25 oC. Bảo quản thuốc tiêm ở nhiệt độ 15 – 20 oC và tránh ánh sáng. Tránh để đông lạnh dung dịch uống hoặc tiêm.
– Thuốc tiêm ổn định trong ít nhất 24 giờ ở nhiệt độ phòng khi pha loãng tới nồng độ 300 mg/lít trong dung dịch tiêm glucose 5% và dung dịch tiêm natri clorid 0,9%.

Tương kỵ

– Dung dịch pethidin hydroclorid có tính acid, tương kỵ và kết tủa khi trộn lẫn với các chất sau: Barbiturat, aminophylin, heparin natri, meticilin natri, morphin sulfat, nitrofurantoin natri, phenytoin natri, natri iodid, sulfadiazin natri, sulfafurazol diolamin, cefoperazon natri, mezlocilin natri, nafcilin natri.
– Tương kỵ và đổi màu khi trộn lẫn pethidin với: Minocyclin hydroclorid, tetracyclin hydroclorid, cefazolin natri. Pethidin hydroclorid còn tương kỵ với: Acyclovir natri, imipenem, furosemid, doxorubicin hydroclorid, idarubicin.

Quá liều và xử trí

– Liều pethidin gây chết ở người lớn không nghiện ma túy là khoảng 1 g. Nguy cơ quá liều thường hay gặp ở người cao tuổi, người bị suy nhược, người bị tăng áp lực nội sọ.
– Triệu chứng: Giống các triệu chứng ngộ độc morphin. Trường hợp nặng có dấu hiệu hô hấp bị ức chế (giảm tần số thở và giảm thể tích lưu thông, kiểu thở Cheyne-Stockes, xanh tím), ngủ gà tiến đến ngơ ngác sững sờ hay hôn mê, cơ xương mềm nhão, da lạnh và ẩm, đôi khi có cả tần số tim chậm và huyết áp thấp. Những trường hợp nặng hơn – nhất là do tiêm tĩnh mạch – có ngừng thở, trụy tuần hoàn, ngừng tim và có thể tử vong.
– Điều trị: Cần chú ý trước hết đến việc phục hồi hô hấp, thông khí bằng cách đảm bảo cho đường dẫn khí của người bệnh được thông và tiến hành hô hấp hỗ trợ. Phải có sẵn oxy, các dịch truyền tĩnh mạch, các thuốc co mạch và các phương tiện hỗ trợ khác để sử dụng đúng khi cần thiết. Thuốc giải độc đặc hiệu là naloxon: Tiêm chậm vào tĩnh mạch liều ban đầu 0,4 mg/kg (người lớn), 0,01 mg/kg (trẻ em), sau đó tăng dần liều một cách thận trọng cho đến khi hết suy hô hấp. Đôi khi cần phải truyền tĩnh mạch liên tục. Không được dùng naloxon khi không có dấu hiệu lâm sàng rõ rệt về suy hô hấp hoặc tuần hoàn. Nhưng khi đã dùng thì phải dùng naloxon đồng thời với việc nỗ lực phục hồi hô hấp cho người bệnh. Trong trường hợp bị ngộ độc hay quá liều do uống pethidin dưới dạng viên nén thì cần loại thuốc khỏi dạ dày bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày nhiều lần, phối hợp với cho uống than hoạt.
– Với những trường hợp nặng, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận, pH máu (nhiễm acid) và cân bằng điện giải để điều chỉnh nếu cần thiết. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh để đề phòng phù phổi.
Ví dụ:
– Biểu hiện: Ngừng tim đã xảy ra ở một bệnh nhi 2 tháng tuổi được cho một phối hợp thuốc gồm pethidin, promethazin và clorpromazin với liều gấp 10 lần liều khuyến cáo và đường cho thuốc sai (đã tiêm tĩnh mạch thay vì tiêm bắp). Trong vòng mấy giây, bệnh nhi trở nên ngừng thở và cứng đờ.
– Xử trí: Thực hiện hồi sức tim phổi, gồm 2 liều tiêm tĩnh mạch adrenalin 0,06 mg và naloxon 0,6 mg và hỗ trợ hô hấp, bệnh nhi tỉnh lại 7 phút sau sự cố, và hồi phục hoàn toàn sau 24 giờ.

Thông tin quy chế

– Pethidin hydroclorid có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
– Pethidin hydroclorid là thuốc gây nghiện.

Tên thương mại

– Dolargan; Dolcontral; Pethidine-hameln.