Tên chung quốc tế: Trimethoprim.
Mã ATC: J01EA01.
Loại thuốc: Kháng khuẩn.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên nén: 100 mg; 200 mg. Dung dịch uống: 50 mg/ml.
– Thuốc tiêm: 20 mg/ml (dưới dạng lactat).

Dược lý và cơ chế tác dụng:

– Trimethoprim là một diaminopyrimidin kháng khuẩn. Trimethoprim có tác dụng kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn tùy thuộc vào điều kiện phát triển của vi khuẩn, thí dụ, mủ có thể làm giảm hoạt tính của trimethoprim vì sự có mặt của thymin và thymidin.
– Trimethoprim là chất ức chế enzym dihydrofolat-reductase. Ái lực của thuốc đối với enzym này của vi khuẩn mạnh hơn nhiều của người. Vì vậy, thuốc ức chế sự biến đổi acid dihydrofolic của vi khuẩn thành acid tetrahydrofolic, là chất cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp của acid amino, purin, thymidin, DNA thiết yếu.
– Phổ tác dụng: Trimethoprim có tác dụng với nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương hiếu khí và một số loài động vật nguyên sinh.
– Gram dương: Các chủng Gram dương nhạy cảm gồm: Cầu khuẩn Staphylococcus aureus, liên cầu khuẩn Streptococcus pyogenes, Str. pneumoniae và viridans streptococci. Đối với cầu khuẩn ruột, độ nhạy cảm của thuốc bị giảm khi có mặt của folat. Một số loài nhạy cảm khác như Listeria, Corynebacterium diphtheria và Gram dương bacilli.
– Gram âm: Trong số các vi khuẩn Gram âm, phần lớn vi khuẩn đường ruột nhạy cảm với thuốc. Một số chủng nhạy cảm vừa gồm: Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Hafnia, Klebsiella, Proteus mirabilis, Providencia, Salmonella, ít nhạy cảm với Serratia, Shigella và Yersinia. Một số chủng nhạy cảm khác gồm Legionella, Vibrio, Haemophilus influenzae và H. ducreyi.
– Kháng thuốc: Vi khuẩn kháng trimethoprim có thể do nhiều cơ chế. Trong lâm sàng, kháng thuốc thường do các dihydrofolat reductase kháng trimethoprim thông qua plasmid: Các gen như vậy có thể sát nhập vào thể nhiễm sắc thông qua transposon. Kháng thuốc cũng có thể do sản xuất quá mức dihydrofolat reductase, thay đổi tính thấm của tế bào vi khuẩn, hoặc do các chủng đột biến bản chất kháng trimethoprim vì chúng phụ thuộc vào thymin và thymidin ngoại sinh để phát triển. Mặc dù lo ngại vi khuẩn kháng thuốc nhanh khi dùng trimethoprim đơn độc, nhưng chưa được chứng minh rõ ràng. Các chủng vi khuẩn kỵ khí thường kháng thuốc ở các mức độ khác nhau như Brucella, Neisseria và Norcadia. Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc nhưng M. marinum không kháng. Pseudomonas aeruginosae, Chlamydiaceae, Mycoplasma spp., Rickettsia spp. và xoắn khuẩn cũng kháng.
– Trimethoprim cũng có một số tác dụng với Pneumocystis jirovecii và một số động vật nguyên sinh như Naegleria, Plasmodium và Toxoplasma.
– Trimethoprim có thể dùng đơn độc để điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm tiền liệt tuyến, lỵ Shigella, nhiễm Salmonella đặc biệt là đối với phòng và điều trị nhiễm khuẩn đường niệu.
– Trimethoprim có tác dụng hiệp đồng mạnh với các sufonamid vì cơ chế tác dụng có tính chất bổ xung lẫn nhau, tác động đến các giai đoạn khác nhau trong chuyển hóa folat, vì vậy thuốc có thể dùng phối hợp với các sulfonamide (xem Co-trimoxazol hay trimethoprim – sulfamethoxazol). Trong một vài trường hợp, dùng riêng tốt hơn phối hợp, thí dụ như đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, trimethoprim khuyếch tán tốt vào trong màng nhày phế quản bị viêm, nhưng vẫn có tác dụng tốt, trong khi sulfamethoxazol chỉ ở trong máu, không tới được nơi nhiễm khuẩn. Điều đó dẫn đến kết luận là, điều trị viêm phế quản mạn đợt cấp, chỉ cần dùng riêng trimethoprim. Một mặt vẫn có tác dụng, mặt khác làm giảm đáng kể tác dụng có hại của sulfamethoxazol.

Dược động học

– Trimethoprim được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1 – 4 giờ là 1 microgam/ml sau khi uống liều 100 mg. Thuốc gắn với protein huyết tương khoảng 45%. Trimethoprim phân bố trong nhiều mô và các dịch gồm thận, gan, phổi, dịch phế quản, nước bọt, thủy dịch ở mắt, tuyến tiền liệt và dịch âm đạo. Thuốc đi qua hàng rào nhau thai và có trong sữa mẹ. Nửa đời của thuốc là 8 – 10 giờ ở người lớn và ít hơn ở trẻ em, kéo dài hơn trong suy thận và ở trẻ sơ sinh. Trimethoprim đào thải chủ yếu qua thận thông qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, chủ yếu dưới dạng không đổi. Khoảng 40 – 60% liều được đào thải qua thận trong 24 giờ. Trimethoprim có thể bị loại khỏi máu qua lọc máu.

Chỉ định

– Đợt cấp của viêm phế quản mạn.
– Dự phòng lâu dài nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát.
– Nhiễm khuẩn tiết niệu dưới cấp tính do vi khuẩn nhạy cảm với trimethoprim.
– Viêm tai giữa cấp do các chủng nhạy cảm với thuốc. Không chỉ định điều trị kéo dài hoặc uống dự phòng.
– Viêm phổi do Pneumocystis carinii (phối hợp với sulfamethoxazol hoặc với dapson).

Chống chỉ định

– Suy gan nặng, suy thận nặng, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu acid folic. Quá mẫn với trimethoprim hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
– Một số nhà sản xuất khuyến cáo không được dùng cho người có độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút.

Thận trọng

– Không nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với thuốc, nên dừng thuốc ngay nếu thấy các vết mẩn ngứa ở da.
– Theo dõi cẩn thận đối với người bị bệnh thận, để đề phòng tích lũy và ngộ độc.
– Không nên dùng cho người bị bệnh thận nặng trừ khi nồng độ thuốc trong máu được kiểm soát.
– Nên thận trọng khi sử dụng cho người bị bệnh gan nặng vì sự hấp thu và chuyển hóa thuốc bị thay đổi.
– Nên kiểm tra định kỳ công thức máu trong đợt điều trị trimethoprim dài ngày. Phải đến ngay cơ sở y tế nếu có các dấu hiệu như sốt, ho, nổi mẩn, loét miệng, phát ban xuất huyết, bầm tím hoặc chảy máu. Không nên dùng cho người bị rối loạn huyết học nặng.
– Suy thận, người cao tuổi, nên chú ý giảm liều.
– Cần chú ý đối với người bị thiếu hụt hoặc có thể bị thiếu hụt folat đặc biệt là điều trị kéo dài với liều cao.
– Trimethoprim có thể gây trở ngại các phép thử chẩn đoán như định lượng methotrexat trong huyết thanh, phản ứng Jaffe’ đối với creatinin. Chưa có bằng chứng về sự an toàn đối với trẻ sơ sinh dưới 2 tháng tuổi. Chưa có bằng chứng về hiệu quả điều trị viêm tai giữa ở trẻ sơ sinh dưới 6 tháng tuổi.

Thời kỳ mang thai

– Thí nghiệm trên động vật với liều cao, trimethoprim có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa acid folic và gây quái thai trong giai đoạn hình thành các cơ quan. Bởi vậy, trimethoprim chỉ dùng trong những chỉ định rất nghiêm ngặt cho người mang thai và điều quan trọng là kiểm tra tình trạng acid folic và bổ sung acid folic cho người mẹ. Tốt nhất là tránh dùng.

Thời kỳ cho con bú

– Trimethoprim phân bố vào trong sữa. Trimethoprim gây cản trở chuyển hóa acid folic vì vậy phải thận trọng khi dùng cho phụ nữ đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Phản ứng có hại xảy ra chủ yếu trên da, đường tiêu hóa và thường gặp khi dùng liều cao, kéo dài.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm lưỡi. Da: Ngứa, phát ban, viêm lưỡi.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Toàn thân: Đau đầu, mờ mắt, chóng mặt. Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu. Tiêu hóa: Chán ăn, ỉa chảy.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Gan: Tăng men gan, tăng transaminase, vàng da, ứ mật, suy gan hoại tử.
– Toàn thân: Sốt, phản ứng phản vệ, phù mạch và bệnh huyết thanh. Tiết niệu – sinh dục: Tăng BUN, tăng creatinin và urê huyết thanh. Tiêu hóa: Viêm đại tràng màng giả, viêm miệng.
– Thận: Tăng BUN và creatinin huyết thanh.
– Máu: Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu.
– TKTW: Viêm màng não vô khuẩn, trầm cảm, sốt.
– Da: Bong tróc da, Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, nhạy cảm ánh sáng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Ngừng dùng thuốc nếu có biểu hiện ngoại ban, vì có thể dẫn đến hội chứng Stevens-Johnson.
– Dừng ngay thuốc nếu có dấu hiệu thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ và suy tủy. Nên dùng acid folinic hoặc calci folinat 5 – 15 mg/ngày để phục hồi công thức máu bình thường.

Liều lượng và cách dùng

Thuốc uống:
– Trẻ nhỏ > 6 tháng tuổi và trẻ em: Viêm tai giữa cấp: 10 mg/kg/ ngày, chia 2 lần, dùng 10 ngày.
– Trẻ nhỏ và trẻ em < 12 tuổi: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: 4 – 6 mg/kg/ngày, chia 2 lần, dùng 10 ngày.
– Trẻ em ≥ 12 tuổi và người lớn: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: Uống 100 mg/lần, 2 lần/ngày, trong 10 ngày hoặc 200 mg/lần/ngày, trong 10 ngày.
– Dự phòng nhiễm khuẩn đường tiết niệu: 100 mg/ngày, ngày 1 lần. Viêm phổi do Pneumocystis carinii: 20 mg/kg/ngày, chia 4 lần. Phối hợp với dapson 100 mg/lần/ngày trong 21 ngày.
– Viêm phế quản mạn tính đợt cấp ở người lớn: Uống 100 mg/lần, cách nhau 12 giờ hoặc 200 mg/lần, cách nhau 24 giờ. Uống trong 10 ngày. Điều trị có thể phải kéo dài hơn (4 – 16 tuần) đối với viêm tuyến tiền liệt.
– Thuốc tiêm: Tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt dưới dạng lactat, liều được tính theo dạng base.
– Người lớn: 150 – 250 mg/lần, 2 lần/ngày (cách nhau 12 giờ).
– Trẻ em: Liều bằng liều thuốc uống (8 mg/kg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần).
Người lớn suy thận liều dùng như sau:
– Clcr > 30 ml/phút, xem liều thường dùng cho người lớn; Clcr: 15 – 30 ml/phút, 50% liều thường dùng;
– Clcr < 15 ml/phút, không khuyến cáo dùng.

Tương tác thuốc

– Sử dụng đồng thời trimethoprim và phenytoin làm tăng nửa đời sinh học của phenytoin lên 50% và giảm 30% độ thanh thải của phenytoin do trimethoprim ức chế chuyển hóa phenytoin ở gan. Khi dùng trimethoprim đồng thời với phenytoin phải theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm độc phenytoin và giảm liều phenytoin nếu cần. Nguy cơ ngộ độc thận tăng khi sử dụng đồng thời trimethoprim và ciclosporin.
– Các chất đối kháng folat như methotrexat, pyrimethamin khi sử dụng đồng thời với trimethoprim có thể làm tăng tỷ lệ bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.
– Tránh dùng đồng thời trimethoprim với BCG, dofetilid. Trimethoprim có thể làm tăng tác dụng của: Chất ức chế ACE, amantadin, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, thuốc chống đái tháo đường, azathioprin, carvedilol, dapson, dofetilid, eplerenon, fosphenytoin, lamivudin, memantin, mercaptopurin, methotrexat, phenytoin, pralatrexat, procainamid, repaglinid, spironolacton, vareniclin.
– Tác dụng của trimethoprim có thể tăng bởi: Amantadin, conivaptan, dapson, memantin.
– Trimethoprim có thể làm giảm tác dụng của BCG, vắc xin thương hàn.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản viên nén và dung dịch ở 15 – 25 oC. Tránh ánh sáng.

Tương kỵ

– Trimethoprim tiêm (có chứa lactat) không được trộn lẫn với các dung dịch kháng khuẩn khác bao gồm cả sulfonamid do tương kỵ. Dung dịch tiêm trimethoprim không được pha loãng trong dung dịch có chứa clorid do nguy cơ kết tủa trimethoprim hydroclorid, nhưng có thể pha loãng với dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri lactat.

Quá liều và xử trí

– Ngộ độc cấp: Các dấu hiệu quá liều cấp với trimethoprim có thể xuất hiện sau khi uống từ 1 g trở lên. Có biểu hiện buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, lú lẫn, trầm cảm, suy giảm tủy xương.
– Xử trí: Rửa dạ dày. Acid hóa nước tiểu để tăng đào thải trimethoprim. Thẩm phân máu có hiệu quả khá (thẩm phân màng bụng không hiệu quả).
– Ngộ độc mạn: Thường xảy ra khi điều trị liều cao, hoặc kéo dài với dấu hiệu: Suy tủy (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ).
– Xử trí: Ngừng dùng trimethoprim. Tiêm tĩnh mạch leucovorin 3 – 6 mg mỗi ngày, trong 5 – 7 ngày, để hồi phục lại chức năng tạo máu bình thường.

Thông tin qui chế

– Trimethoprim có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.