Tên chung quốc tế: Verapamil.
Mã ATC: C08DA01.
Loại thuốc: Thuốc chẹn kênh calci nhóm non-dihydropyridin.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên bao 40 mg, 80 mg, 120 mg.
– Viên nén giải phóng kéo dài: 120 mg, 180 mg, 240 mg.
– Thuốc tiêm: Ống 5 mg/2 ml; 10 mg/4 ml và lọ 5 mg/2 ml; 20 mg/4 ml. Mỗi ml dung dịch chứa 2,5 mg verapamil hydroclorid và 8,5 mg natri clorid hòa tan trong nước cất pha tiêm, pH 4,1 – 6,0.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, thuộc dẫn xuất phenylalkylamin và là thuốc chống loạn nhịp nhóm IV. Thuốc làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, do đó làm chậm tốc độ đáp ứng nhịp thất nhanh, thường xuất hiện trong rung nhĩ và cuồng động nhĩ. Tác dụng chống đau thắt ngực chủ yếu là do giãn mạch vành và mạch ngoại vi, mặc dù thuốc cũng ức chế sự co thắt động mạch vành. Sự giảm sức kháng động mạch ngoại vi làm giảm tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim và giảm huyết áp.

Dược động học

– Trên 90% liều uống được hấp thu, nhưng sinh khả dụng chỉ khoảng 20% vì chuyển hóa bước đầu qua gan mạnh, tạo ra ít nhất 12 sản phẩm, trong đó norverapamil vẫn còn chút hoạt tính. Verapamil có động học thải trừ 2 hoặc 3 pha, có thời gian bán thải cuối cùng là 2 – 8 giờ sau khi uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch. Với liều lặp lại đường uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 đến 12 giờ. Verapamil có tác dụng trong vòng 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch và trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1 – 2 giờ. Có sự khác nhau đáng kể về nồng độ thuốc trong huyết tương giữa các cá thể dùng thuốc. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương của verapamil là 90%. Khoảng 70% liều dùng được thải qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, nhưng khoảng 16% được đào thải qua mật và qua phân. Dưới 4% được bài tiết dưới dạng không đổi. Verapamil qua được nhau thai và sữa mẹ.
– Verapamil được sử dụng dưới dạng hỗn hợp racemic. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng dạng S-verapamil có hiệu lực mạnh hơn dạng racemic 3,3 lần và hơn dạng R-verapamil 11 lần. Vì thế, tác dụng của verapamil trên tim không chỉ liên quan đến nồng độ verapamil trong huyết tương, trừ với dạng S-verapamil và việc điều chỉnh nồng độ huyết tương sẽ ít có giá trị trong việc thiết lập mối liên quan giữa nồng độ thuốc với chế độ dùng đường uống đa liều.

Chỉ định

– Điều trị đau thắt ngực các dạng: Cơn đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, cơn đau Prinzmetal.
– Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất. Tăng huyết áp vô căn.
– Phòng nhồi máu cơ tim thứ phát trong các trường hợp không dung nạp hoặc chống chỉ định với thuốc chẹn beta-adrenergic mà không có suy tim.

Chống chỉ định

– Rối loạn dẫn truyền nặng: Blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3, blốc xoang nhĩ, hội chứng suy nút xoang (trừ khi người bệnh có đặt máy tạo nhịp).
– Nhịp chậm, suy tim mất bù. Nhịp nhanh thất.
– Hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg). Sốc tim.
– Rung nhĩ, cuồng động nhĩ, hội chứng Wolf-Parkinson-White: Nguy cơ gây nhịp nhanh thất.
– Nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng: Tim chậm, hạ huyết áp nhiều, suy thất trái.
– Bệnh cơ tim phì đại. Dị ứng với verapamil.
– Không dùng verapamil tiêm tĩnh mạch cùng với thuốc chẹn beta-adrenergic.

Thận trọng

– Cần theo dõi và tùy theo đáp ứng của từng người bệnh. Độ an toàn và hiệu quả tương quan với liều. Vì hiệu lực và tính an toàn của liều cao (uống trên 480 mg/ngày) còn chưa được xác định, phải thận trọng, không nên vượt.
– Vì verapamil chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên nửa đời thải trừ kéo dài ở những người bệnh suy gan nặng. Cần giảm liều trên người bệnh suy gan. (Xem liều dùng cho bệnh nhân suy gan)
– Thận trọng khi dùng verapamil để điều trị loạn nhịp tim ở trẻ em vì trẻ em có thể nhạy cảm hơn với chứng loạn nhịp do verapamil gây ra. (Xem liều dùng ở trẻ nhỏ).
– Không được ngừng verapamil đột ngột, có thể làm nặng hơn cơn đau thắt ngực.

Thời kỳ mang thai

– Chưa có công trình nào được kiểm chứng đầy đủ về dùng thuốc trong thời kỳ mang thai, nên thuốc chỉ dùng khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

– Verapamil được bài tiết vào sữa mẹ. Thuốc có tiềm năng gây phản ứng phụ cho trẻ nhỏ, khi mẹ dùng verapamil thì không nên cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– ADR ít xảy ra khi thuốc được dùng với liều điều trị. Một số phản ứng gặp khi tiêm tĩnh mạch nhiều hơn khi uống thuốc.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Tuần hoàn: Hạ huyết áp, nhịp tim chậm (< 50 lần/phút), blốc nhĩ thất hoàn toàn.
– Toàn thân: Đau đầu, mệt mỏi. Thần kinh: Chóng mặt.
– Hô hấp: Khó thở.
– Tiêu hóa: Táo bón, buồn nôn. Da: Phát ban.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Toàn thân: Đỏ bừng.
– Tuần hoàn: Bốc nhĩ thất độ 2 và độ 3, hạ huyết áp thế đứng.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Nhịp tim nhanh, co giật (đường tiêm).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Xem mục Quá liều và xử trí.

Liều lượng và cách dùng

– Điều trị đau thắt ngực
– Liều thường dùng là 80 – 120 mg x 3 lần/ngày, một số người bệnh đau thắt ngực ổn định có thể đáp ứng với liều 80 mg x 3 lần/ngày, tuy nhiên liều thấp này không có hiệu quả đối với các trường hợp đau thắt ngực khi nghỉ hoặc đau Prinzmetal. Dạng giải phóng kéo dài có thể dùng tới liều 480 mg/ngày.
– Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất
– Để xử trí cắt cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, thường dùng đường tiêm tĩnh mạch, tốt nhất là dùng dưới sự kiểm soát liên tục của huyết áp và ECG. Liều khởi đầu là 5 – 10 mg tiêm tĩnh mạch chậm trong 2 – 3 phút. Nếu cần thiết có thể tiêm tiếp một liều thứ hai 5 mg sau khi tiêm lầu đầu 5 – 10 phút, hoặc 10 mg sau liều đầu 30 phút.
– Liều uống để điều trị nhịp nhanh kịch phát trên thất là 120 – 480 mg/ngày, chia 3 – 4 lần, tùy theo mức độ nghiêm trọng và đáp ứng của người bệnh.
Tăng huyết áp vô căn
– Liều khởi đầu đường uống là 240 mg/ngày, chia 2 – 3 lần tùy theo đáp ứng. Có thể tăng liều đến 480 mg/ngày.
– Dạng giải phóng kéo dài cũng dùng liều tương tự.
– Phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát
– Để phòng nhồi máu cơ tim thứ phát, thường dùng verapamil dạng giải phóng kéo dài, bắt đầu 1 tuần sau khi có nhồi máu cơ tim cấp (ở những người bệnh không có suy tim) với liều 360 mg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ.
Dùng thuốc cho trẻ em
– Verapamil có thể dùng để kiểm soát nhịp nhanh trên thất và tăng huyết áp ở trẻ em, mặc dù phải theo dõi cẩn thận, đặc biệt đối với trẻ sơ sinh.
– Liều tiêm tĩnh mạch trong trường hợp loạn nhịp trên thất: Trẻ em dưới 1 tuổi: 100 – 200 microgam/kg.
– Trẻ em từ 1 đến 15 tuổi: 100 – 300 microgam/kg (tới liều tối đa: 5 mg).
– Liều này phải được dùng trong ít nhất 2 phút, có thể lặp lại sau 30 phút nếu thấy cần thiết. Nếu người bệnh đã có đáp ứng tốt, cần ngay lập tức ngừng dùng đường tiêm.
– Đường uống cho trường hợp loạn nhịp trên thất hoặc tăng huyết áp ở trẻ em:
– Trẻ em dưới 2 tuổi: 20 mg x 2 – 3 lần/ngày.
– Trẻ em trên 2 tuổi: 40 – 120 mg x 2 – 3 lần/ngày, tùy theo tuổi và theo đáp ứng.
– Dùng thuốc cho người cao tuổi
– Chưa đủ cơ sở để giảm liều thuốc ở người cao tuổi, bởi mặc dù có nghiên cứu cho thấy có sự tăng thời gian bán thải ở người cao tuổi và tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, tuy nhiên đáp ứng lâm sàng của thuốc không liên quan trực tiếp đến nồng độ thuốc trong huyết tương.
– Dùng thuốc cho người suy gan, suy thận
– Verapamil chuyển hóa mạnh qua gan và cần được dùng thận trọng ở những người bệnh suy gan. Giảm liều xuống còn 1/3 so với liều thông thường đối với những người bệnh suy gan nặng.
– Đối với các trường hợp suy thận: Dược lực học và dược động học không bị thay đổi nhiều, do đó không cần thiết phải giảm liều, kể cả trong các trường hợp phải chạy thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc.

Tương tác thuốc

– Verapamil cần dùng thận trọng với những thuốc cũng có tác dụng chống loạn nhịp, hoặc thuốc chẹn beta-adrenergic, đặc biệt không phối hợp verapamil đường tiêm với thuốc chẹn beta. Verapamil chuyển hóa mạnh qua gan và có thể xuất hiện tương tác với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan. Nước ép nho có thể làm tăng nồng độ verapamil trong huyết tương. Bản thân verapamil cũng có thể ảnh hưởng đến dược động học của nhiều thuốc khác, do ức chế CYP3A4 và ảnh hưởng tới P-glycoprotein. Những thuốc bị ảnh hưởng bao gồm: Carbamazepin, ciclosporin, digoxin, midazolam, simvastatin và theophylin; nồng độ cồn trong máu cũng có thể tăng khi dùng cùng verapamil.
– Chi tiết về tương tác của verapamil có thể kể đến như sau:
– Với các thuốc chống loạn nhịp: Verapamil có tương tác dược lực học và dược động học với nhiều thuốc chống loạn nhịp khác. Sốc tim và vô tâm thu đã thấy xuất hiện khi người bệnh được dùng thêm flecainamid trong khi đang điều trị bằng verapamil. Verapamil đường tiêm tĩnh mạch có thể gây hạ huyết áp nghiêm trọng khi người bệnh uống đồng thời quinidin, cả 2 thuốc này đều phong bế alpha-adrenergic receptor và verapamil có thể làm tăng nồng độ quinidin trong huyết thanh.
– Với các kháng sinh: Độc tính cấp của verapamil đã xảy ra khi dùng đồng thời với ceftriaxon và clindamycin, với biểu hiện là ức chế tim hoàn toàn. Cơ chế được cho là do verapamil bị đẩy ra khỏi vị trí gắn protein huyết tương. Rifampicin, một thuốc gây cảm ứng enzym cũng được báo cáo là làm giảm nồng độ verapamil trong huyết tương. Để kiểm soát nhịp nhanh trên thất ở một người bệnh đang dùng rifampicin, verapamil đã phải cho tới liều 1,92 g và khi ngừng dùng rifampicin, nồng độ huyết tương của verapamil trên người bệnh này đã tăng lên tới 4 lần. Một người bệnh đang dùng propranolol và verapamil đã xuất hiện chậm nhịp tim sau khi dùng thêm clarithromycin và người bệnh khác cũng tương tự sau khi dùng thêm erythromycin. Nguyên nhân chính của các tương tác này được cho là do các kháng sinh ức chế chuyển hóa verapamil. Với thuốc chẹn beta: Verapamil đường uống và thuốc chẹn beta có thể được dùng phối hợp để điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp, tuy nhiên cả 2 thuốc đều làm giảm hoạt động của tim, do đó nếu dùng phối hợp cần thận trọng. Chậm nhịp tim, blốc nhĩ thất, suy thất trái đã được báo cáo, kể cả với timolol đường nhỏ mắt. Những người bệnh có thiếu máu cơ tim hoặc suy tim nặng có nguy cơ cao hơn, cần đặc biệt lưu ý. Nguy cơ tăng lên khi phối hợp với verapamil đường tiêm tĩnh mạch, do đó cần ngừng điều trị bằng thuốc chẹn beta ít nhất 24 giờ trước khi bắt đầu với verapamil tiêm tĩnh mạch.
– Verapamil làm tăng nồng độ huyết tương của propranolol và metoprolol.
– Với digitalis: Nồng độ ổn định của digitoxin tăng lên khoảng 35% sau 2 – 3 tuần dùng verapamil 240 mg. Độ thanh thải digitoxin ngoài thận và độ thanh thải toàn bộ giảm 29% và 27% tương ứng khi dùng cùng với verapamil.
– Thuốc chống động kinh: Phenobarbital và phenytoin làm tăng độ thanh thải đường uống và đường tiêm tĩnh mạch của verapamil, giảm sinh khả dụng đường uống ở những người khỏe mạnh, giảm sự gắn của verapamil vào protein huyết tương. Cần chỉnh liều verapamil ở những người bệnh đang dùng phenobarbital hoặc phenytoin.
– Verapamil làm tăng độc tính thần kinh của carbamazepin, có thể do verapamil ức chế chuyển hóa carbamazepin, làm tăng nồng độ carbamazepin tự do trong huyết tương, dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng trên lâm sàng.
– Thuốc chống kết tập tiểu cầu: Các thuốc ức chế kênh calci có thể ức chế chức năng tiểu cầu. Sử dụng verapamil cùng với aspirin trên 1 bệnh nhân 85 tuổi đã được báo cáo gây bầm máu và chảy máu sau phúc mạc sau 3 tuần dùng liệu pháp phối hợp.
– Thuốc an thần: Đã có báo cáo về sự tăng nồng độ buspiron trên những người khỏe mạnh trước đó dùng diltiazem hoặc verapamil. Với benzodiazepin: Đã có báo cáo về sự tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương của midazolam lên gấp đôi và kéo dài thời gian bán thải của thuốc này khi dùng đồng thời với diltiazem hoặc verapamil. Nên tránh cặp tương tác này, hoặc phải giảm liều midazolam khi dùng đồng thời với diltiazem hoặc verapamil.
– Muối calci: Các muối calci có tính chất dược lý đối kháng với verapamil nên được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch để điều trị các phản ứng có hại của verapamil. Uống calci adipinat và calciferol đã gây rung nhĩ tái phát ở người đang dùng verapamil để điều trị duy trì rung nhĩ.
– Thuốc ức chế thụ thể H2: Chưa rõ tương tác dược động học giữa cimetidin và verapamil, cũng chưa có tương tác đáng kể về mặt lâm sàng khi phối hợp 2 thuốc này. Tuy nhiên vẫn cần thận trọng khi dùng cimetidin ở những người bệnh đang điều trị bằng verapamil.

Độ ổn định và bảo quản

– Trước khi sử dụng thuốc tiêm phải kiểm tra độ trong; thuốc bị biến màu phải loại bỏ vì mất tác dụng.
– Thuốc tiêm: Bảo quản ở 15 – 30 oC, tránh ánh sáng, tránh để đông băng. Thuốc viên: Bảo quản ở 15 – 25 oC, tránh ánh sáng. Trừ các trường hợp đặc biệt theo quy định của nhà sản xuất.

Tương kỵ

– Verapamil kết tủa ở pH > 6. Thuốc tương kỵ với dung dịch aminophylin, natri bicarbonat, co-trimoxazol, albumin, amphotericin B, hydralazin hydroclorid, natri nafcilin.

Quá liều và xử trí

– Phải coi tất cả các trường hợp quá liều là nặng và phải được theo dõi liên tục ít nhất 48 giờ ở bệnh viện. Các biểu hiện lâm sàng muộn có thể thấy khi dùng viên tác dụng kéo dài. Verapamil làm chậm chuyển động dạ dày, ruột.
– Xử trí: Điều trị hỗ trợ tim: Kích thích beta giao cảm hoặc tiêm tĩnh mạch dung dịch calci (calci gluconat 10%).
– Dùng than hoạt trong trường hợp uống quá liều verapamil trong vòng 1 giờ. Có thể kết hợp với rửa dạ dày cho người lớn. Xem xét đến các phương pháp hỗ trợ chức năng sống và điều trị triệu chứng cho người bệnh. Hạ huyết áp có thể khắc phục bằng cách đặt người bệnh nằm ở tư thế chân cao, có thể truyền huyết tương song cần lưu ý đến sự quá tải ở tim. Nếu tình trạng huyết áp thấp không được giải quyết, phải bổ sung calci bằng đường tĩnh mạch. Liều khởi đầu là 10 – 20 ml dung dịch calci gluconat 10% tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm. Có thể dùng glucagon. Nếu huyết áp vẫn thấp, bổ sung các thuốc cường giao cảm đường tĩnh mạch như isoprenalin, dopamin, hoặc noradrenalin là cần thiết. Chậm nhịp tim có thể được điều trị bằng atropin, isoprenalin, hoặc đặt máy tạo nhịp.
– Lọc máu ngoài thận không đào thải được verapamil.

Thông tin qui chế

– Verapamil hydroclorid có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Verarem 40.