Tên chung quốc tế: Naloxone.
Mã ATC: V03AB15.
Loại thuốc: Thuốc đối kháng opiat; thuốc giải độc opiat.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Ống tiêm (dạng muối hydroclorid): 0,04 mg/2 ml; 0,4 mg/1 ml; 4 mg/10 ml.
– Ống tiêm không có chất bảo quản (dạng muối hydroclorid): 0,4 mg/1 ml; 2 mg/2 ml.
– Bơm tiêm đóng sẵn (dạng muối hydroclorid): 2 mg/2 ml.
– Bơm tiêm dùng một lần (dạng muối hydroclorid): 0,4 mg/1 ml; 0,8 mg/2 ml; 2 mg/5 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Naloxon hydroclorid là một chất bán tổng hợp, dẫn xuất từ thebain, là chất đối kháng opiat đặc hiệu có tác dụng cạnh tranh tại các thụ thể opiat trong hệ thần kinh trung ương, được coi là có ái lực cao nhất đối với thụ thể m. Ngược lại với levalorphan hoặc nalorphin, naloxon ít hoặc không có hoạt tính chủ vận. Khi dùng với liều bình thường cho người bệnh gần đây không dùng opiat, naloxon ít hoặc không có tác dụng dược lý. Ngay cả liều rất cao (10 lần liều điều trị thường dùng) gây giảm đau không đáng kể, chỉ gây ngủ lơ mơ, và không gây những tác dụng như ức chế hô hấp, rối loạn tâm thần, thay đổi về tuần hoàn, hoặc co đồng tử.
– Ở người bệnh đã dùng liều lớn morphin hoặc thuốc giảm đau khác có tác dụng giống morphin, naloxon đối kháng phần lớn những tác dụng của opiat. Tăng tần số thở và tăng thể tích thở ra trong một phút, phân áp CO2 động mạch giảm xuống mức bình thường, và huyết áp (nếu giảm) trở về bình thường. Khác với nalorphin hoặc levalorphan, naloxon làm giảm ức chế hô hấp nhẹ gây ra do opiat liều thấp. Vì thời gian tác dụng của naloxon thường ngắn hơn của opiat, nên tác dụng của opiat có thể trở lại khi tác dụng của naloxon hết. Naloxon đối kháng với tác dụng an thần hoặc gây ngủ của opiat. Ý kiến còn chưa thống nhất về vấn đề naloxon có hoặc không làm thay đổi tác dụng kích thích hoặc co giật của opiat.
– Naloxon không gây quen thuốc hoặc không gây nghiện về mặt thể chất hoặc tâm lý. Mặc dù liều 0,4 mg naloxon hydroclorid tiêm dưới da có thể thúc đẩy những triệu chứng cai thuốc nặng tiềm tàng ở người bệnh nghiện lệ thuộc về mặt thể chất với chế phẩm opiat hoặc pentazocin, uống naloxon thường không thúc đẩy những triệu chứng này, trừ khi liều uống vượt quá 10 mg. Ngay cả liều uống 30 mg naloxon cũng thường chỉ gây những triệu chứng cai thuốc rất nhẹ.

Dược động học

– Hấp thu: Naloxon bị khử hoạt tính nhanh sau khi uống. Mặc dù thuốc có tác dụng khi uống, nhưng phải uống liều lớn hơn nhiều so với liều tiêm cần thiết để có đối kháng hoàn toàn. Trong một nghiên cứu, đã thấy cần uống một liều duy nhất 3 g naloxon hydroclorid mới đối kháng có hiệu quả tác dụng của 50 mg heroin trong 24 giờ. Naloxon bắt đầu có tác dụng trong vòng 1 – 2 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, và trong vòng 2 – 5 phút sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Thời gian duy trì tác dụng phụ thuộc vào liều và đường dùng thuốc. Tiêm bắp tác dụng kéo dài hơn so với tiêm tĩnh mạch. Trong một nghiên cứu, thời gian tác dụng kéo dài 45 phút sau khi tiêm tĩnh mạch naloxon hydroclorid 0,4 mg ở một người nặng 70 kg.
– Trong một nghiên cứu ở trẻ sơ sinh, sau khi tiêm vào tĩnh mạch rốn 35 hoặc 70 microgam naloxon hydroclorid, nồng độ đỉnh huyết tương của naloxon xuất hiện trong vòng 40 phút và tương ứng là 4 – 5,4 nanogam/ml và 9,2 – 20,2 nanogam/ml. Trong cùng nghiên cứu đó, sau khi tiêm bắp 0,2 mg cho trẻ sơ sinh, nồng độ đỉnh huyết tương của naloxon xuất hiện trong vòng 0,5 – 2 giờ và đạt 11,3 – 34,7 nanogam/ml.
– Phân bố: Sau khi tiêm, naloxon phân bố nhanh vào các mô và dịch của cơ thể. Ở chuột cống, thấy có nồng độ cao trong não, thận, lách, phổi, tim, cơ và xương.
– Thải trừ: Nửa đời trong huyết tương của naloxon là 30 – 81 phút ở người lớn và khoảng 3 giờ ở trẻ sơ sinh.
– Naloxon chuyển hóa nhanh trong gan, chủ yếu bằng cách liên hợp với acid glucuronic. Chất chuyển hóa chủ yếu là naloxon 3-glucuronid. Naloxon cũng bị khử N-alkyl và khử nhóm 6-ceto, sau đó liên hợp với acid glucuronic. Nghiên cứu với naloxon phóng xạ cho thấy 25 – 40% liều uống hoặc tiêm tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa qua nước tiểu trong 6 giờ, khoảng 50% trong 24 giờ và 60 – 70% trong 72 giờ.
– Trong một nghiên cứu điều trị nghiện opiat, đã dùng naloxon hydroclorid uống với liều từ 200 mg đến 3 g mỗi ngày và đã đạt một số kết quả.

Chỉ định

– Biết hoặc nghi ngờ quá liều thuốc giảm đau opiat (opiat tự nhiên và tổng hợp), trừ trường hợp do levopropoxyphen.
– Ức chế hô hấp do quá liều thuốc giảm đau và ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc giảm đau opiat trong khi chuyển dạ.
– Ức chế hệ thần kinh trung ương do dùng thuốc giảm đau opiat trong khi phẫu thuật.
– Chẩn đoán nghiện opiat hoặc chẩn đoán quá liều cấp do thuốc opiat.

Chống chỉ định

– Naloxon chống chỉ định với người bệnh quá mẫn với naloxon hoặc bất cứ thành phần nào trong thuốc.

Thận trọng

– Khi dùng naloxon điều trị quá liều opiat gây độc cấp, vì thời gian tác dụng của một số opiat có thể dài hơn của naloxon nên phải dùng những liều naloxon nhắc lại. Phải có sẵn biện pháp hồi sức khác (ví dụ, duy trì thông khí đầy đủ, hô hấp nhân tạo, bóp tim ngoài lồng ngực, thuốc tăng huyết áp) để sử dụng khi cần thiết.
– Sau khi dùng các opiat trong khi phẫu thuật, phải tránh dùng liều naloxon quá cao, vì có thể dẫn đến kích thích, tăng huyết áp, và mất tác dụng giảm đau là tác dụng chủ yếu trong lâm sàng. Làm mất tác dụng của opiat quá nhanh có thể gây buồn nôn, nôn, ra mồ hôi, run, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, động kinh, nhịp nhanh thất và rung thất, phù phổi và ngừng tim, dẫn đến tử vong.
– Phải dùng thận trọng naloxon cho người bệnh đã biết rõ hoặc nghi ngờ lệ thuộc opiat về mặt thể chất (kể cả những trẻ mới sinh từ bà mẹ nghiện opiat), đặc biệt ở những người có bệnh tim mạch, vì thuốc có thể thúc đẩy những triệu chứng nặng trong lúc cai nghiện. Phải dùng thận trọng naloxon cho người bệnh có bệnh tim mạch từ trước hoặc những người đang dùng thuốc có khả năng độc với tim, vì những tác dụng không mong muốn về tim phổi nghiêm trọng (ví dụ, nhịp nhanh thất và rung thất, phù phổi, ngừng tim) dẫn đến tử vong, hôn mê, và bệnh não đã xảy ra ở những người bệnh hậu phẫu, đã dùng naloxon sau khi phẫu thuật.
– Vì thời gian tác dụng của một số opiat có thể dài hơn naloxon, nên cần theo dõi cẩn thận người bệnh đang dùng naloxon; đối với trẻ em dùng naloxon phải theo dõi cẩn thận trong thời gian tối thiểu 24 giờ. Đối với những người bệnh này khi cần thiết cần phải dùng liều naloxon nhắc lại.
– Cần thận trọng khi dùng naloxon cho những người suy thận hoặc suy gan.
– Thận trọng ở trẻ em: An toàn và hiệu lực của naloxon trong điều trị huyết áp thấp do sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em chưa được xác định. Trong một nghiên cứu điều trị naloxon cho 2 trẻ sơ sinh bị sốc nhiễm khuẩn, đã cho đáp ứng dương tính về huyết áp; tuy nhiên một trẻ sơ sinh sau đó bị tử vong sau những cơn động kinh.
– Thận trọng ở người cao tuổi: Chưa đủ số lượng người bệnh tuổi từ 65 trở lên được nghiên cứu, nên không xác định được sự đáp ứng khác nhau giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi. Nhưng thông thường đối với người bệnh cao tuổi nên thăm dò cẩn thận liều lượng thuốc, thường bắt đầu điều trị với liều ở giới hạn thấp nhất. Cũng cần lưu ý đến việc người cao tuổi hay bị suy giảm chức năng gan, thận và/hoặc tim và có bệnh kèm theo, và khi dùng thuốc cần phải cân nhắc.

Thời kỳ mang thai

– Ở người, thuốc qua nhau thai dễ dàng. Cho tới nay, chưa có nghiên cứu và kiểm tra đầy đủ về dùng naloxon ở người mang thai. Chỉ nên dùng naloxon cho người mang thai khi thật cần thiết. Cần cân nhắc nguy cơ lợi hại trước khi dùng naloxon cho người mẹ mang thai đã biết hoặc nghi ngờ bị nghiện opiat, vì mẹ nghiện thường con cũng bị. Naloxon qua nhau thai và có thể thúc đẩy hội chứng cai thuốc ở thai nhi cũng như ở người mẹ.

Thời kỳ cho con bú

– Vì không biết naloxon có bài tiết vào sữa mẹ không, cần thận trọng khi dùng naloxon cho người cho con bú. Cách xử lý an toàn nhất là không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Làm mất đột ngột tác dụng ức chế của opiat có thể dẫn đến buồn nôn, nôn, ra mồ hôi, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, run, co giật, nhịp nhanh thất và rung thất, phù phổi và ngừng tim dẫn đến tử vong. Ở người bệnh sau mổ, dùng liều naloxon lớn hơn mức cần thiết có thể dẫn đến mất tác dụng giảm đau, và gây kích thích. Giảm huyết áp, tăng huyết áp, nhịp nhanh thất và rung thất, phù phổi đã xảy ra do dùng naloxon sau khi mổ.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Hô hấp: Khó thở, thở sâu nhanh.
– Tim mạch: Tăng huyết áp, giảm huyết áp, nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất.
– Hệ thần kinh trung ương: Mất ngủ, đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, trầm cảm, đờ đẫn, thiếu khả năng tập trung, lo âu, triệu chứng cai nghiện đối với opiat (những tác dụng này thường xuất hiện trong mấy ngày đầu cho uống liều cao naloxon để điều trị nghiện opiat và nhanh chóng giảm đi khi tiếp tục điều trị hoặc giảm liều).
– Da: Ban.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn. Mắt: Nhìn mờ.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Tiêu hóa: Tiêu chảy, khô miệng.
– Thần kinh trung ương: Bối rối, dễ bị kích thích, dị cảm. Khác: Vã mồ hôi, run.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Hệ thần kinh trung ương: Động kinh.
– Da: Ban đỏ đa hình (nhanh chóng hết sau khi ngừng naloxon).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Những tác dụng không mong muốn của naloxon có thể giảm bớt sau khi giảm bớt liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Naloxon hydroclorid thường được tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch qua máy bơm, nhưng cũng có thể tiêm bắp, tiêm dưới da, đôi khi qua ống nội khí quản. Nên dùng đường tĩnh mạch trong trường hợp cấp cứu.
Liều lượng:
– Quá liều do thuốc giảm đau opiat (biết hay nghi ngờ):
– Người lớn: Dùng liều khởi đầu naloxon hydroclorid 0,4 – 2 mg tiêm tĩnh mạch và lặp lại nếu cần, cách nhau 2 – 3 phút. Nếu không đáp ứng sau tổng liều 10 mg, phải xem lại quá liều do thuốc khác, không phải do thuốc opiat. Nếu nghi ngờ người bệnh nghiện opiat, phải thận trọng để tránh thúc đẩy triệu chứng cai thuốc: Dùng liều khởi đầu gợi ý 50 microgam. Nếu không tiêm được tĩnh mạch, có thể tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.
Trẻ em:
– Tiêm tĩnh mạch:
– Trẻ sơ sinh: 10 microgam/kg; nếu không đáp ứng, cho thêm liều 100 microgam/kg (sau đó duyệt lại chẩn đoán). Có thể phải cho thêm liều nữa nếu chức năng hô hấp xấu đi.
– Trẻ 1 tháng – 12 tuổi: Liều như trẻ sơ sinh.
– Trẻ 12 – 18 tuổi: 0,4 – 2 mg; nếu không đáp ứng, lặp lại liều, cách nhau 2 – 3 phút cho tới liều tối đa 10 mg (sau đó duyệt lại chẩn đoán); có thể thêm liều nếu chức năng hô hấp xấu đi.
– Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp: Liều như tiêm tĩnh mạch, nhưng chỉ khi không tiêm được tĩnh mạch (thuốc tác dụng chậm hơn).
– Truyền tĩnh mạch liên tục bằng bơm truyền:
– Sơ sinh: Tốc độ truyền điều chỉnh theo đáp ứng (khởi đầu, có thể để tốc độ ở 60% liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch/giờ).
– Trẻ 1 tháng tuổi – 18 tuổi: Tốc độ truyền điều chỉnh theo đáp ứng (khởi đầu, có thể để tốc độ ở 60% liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch/giờ).
– Ức chế hệ thần kinh trung ương do thuốc opiat trong phẫu thuật: Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch: Người lớn, cho liều 0,1 – 0,2 mg. Trẻ em, cho liều 0,005 – 0,01 mg, cho cách nhau 2 – 3 phút cho tới khi đáp ứng (nghĩa là thông khí tốt, tỉnh táo và không đau nhiều). Có thể phải cho thêm liều, cách nhau 1 – 2 giờ, phụ thuộc vào đáp ứng của người bệnh và thời gian tác dụng của thuốc opiat đã dùng. Ức chế hô hấp và hệ thần kinh trung ương ở trẻ sơ sinh do mẹ dùng thuốc giảm đau opiat trong khi chuyển dạ:
– Sơ sinh: Tiêm bắp liều duy nhất 200 microgam (60 microgam/kg) lúc mới sinh. Tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da liều 10 microgam/kg, lặp lại cách nhau 2 – 3 phút nếu cần.
– Chẩn đoán nghiện thuốc opiat ở người lớn:
– Liều khởi đầu tiêm bắp 0,16 mg. Sau 20 – 30 phút, nếu triệu chứng cai thuốc không rõ rệt, cho liều thứ hai 0,24 mg tiêm tĩnh mạch. Test âm tính nếu triệu chứng cai thuốc không rõ ràng trong vòng 30 phút sau liều thứ hai. Triệu chứng cai thuốc do naloxon gây ra bắt đầu giảm sau khi tiêm naloxon 20 – 40 phút và hết hẳn trong vòng 1,5 giờ. Hiện nay không dùng test này.

Tương tác thuốc

– Dùng đồng thời naloxon với những thuốc giảm đau opiat dẫn đến giảm tác dụng của các thuốc.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản thuốc tiêm naloxon hydroclorid ở 15 – 30 oC, và tránh ánh sáng. Thuốc tiêm ổn định ở pH 2,5 – 5. Sau khi pha loãng trong dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% tới nồng độ 0,004 mg/ml (4 microgam/ml), dung dịch naloxon hydroclorid ổn định trong 24 giờ; sau 24 giờ, phải loại bỏ bất cứ dung dịch thuốc nào không dùng đến.

Tương kỵ

– Không được trộn lẫn thuốc tiêm naloxon hydroclorid với những chế phẩm chứa bisulfit, metabisulfit, những anion có mạch dài hoặc phân tử lượng cao, hoặc bất cứ dung dịch nào có pH kiềm. Không được cho thêm các thuốc hoặc các chất hóa học vào dung dịch naloxon hydroclorid trừ khi đã xác định được tác dụng của chúng trên độ ổn định hóa học và vật lý của dung dịch naloxon.

Quá liều và xử trí

– Không có kinh nghiệm lâm sàng về quá liều naloxon ở người.

Thông tin qui chế

– Naloxon hydroclorid có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Kemal; Nafixone; Naloxone-hameln.