Tên chung quốc tế: Vincristine.
Mã ATC: L01CA02.
Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Ống tiêm hoặc lọ chứa vincristin sulfat 0,5 mg/1 ml; 1 mg/1 ml; 2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml.
– Lọ bột đông khô 1 mg, 2 mg, 5 mg, kèm một ống dung môi pha tiêm.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Vincristin, một alcaloid chống ung thư chiết xuất từ cây Dừa cạn (Catharanthus roseus) có tác dụng kích ứng mạnh các mô.
– Cơ chế tác dụng còn chưa biết thật chi tiết, nhưng vincristin là chất ức chế mạnh tế bào. Thuốc liên kết đặc hiệu với tubulin là protein ống vi thể, phong bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào. Do đó vincristin có tính đặc hiệu cao trên chu kỳ tế bào và ức chế sự phân chia tế bào ở gian kỳ (metaphase). Ở nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào. Do thuốc có tính đặc hiệu với kỳ giữa của sự phân chia tế bào, nên độc lực với tế bào thay đổi theo thời gian tiếp xúc với thuốc. Nhờ có nửa đời thải trừ dài và độ lưu giữ thuốc cao trong tế bào, nên không cần thiết phải truyền kéo dài.
– Sự kháng vincristin có thể xuất hiện trong quá trình điều trị và sự kháng chéo cũng thường xảy ra giữa các thuốc vincristin, vindesin và vinblastin, nhưng sự kháng chéo này thường không hoàn toàn.

Dược động học

– Vincristin được hấp thu kém ở ống tiêu hóa. Ở người bệnh có chức năng gan và chức năng thận bình thường, sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh 2 mg vincristin, nồng độ đỉnh huyết tương (khoảng 0,19 – 0,89 micromol) đạt hầu như tức thời và thuốc nhanh chóng phân bố vào các mô. Thuốc gắn nhiều vào protein (75%). Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian của vincristin trong trường hợp truyền tĩnh mạch liên tục tăng so với tiêm tĩnh mạch nhanh cùng liều. Dược động học diễn ra theo một mô hình 2 ngăn mở, có pha phân bố ban đầu ngắn. Thể tích phân bố rất lớn (163 – 165 lít/m2) vì phân bố nhiều vào các mô và mật. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc và các chất chuyển hóa của thuốc nhanh chóng được phân bố khắp cơ thể, ít vào dịch não tủy và các mô mỡ. Thuốc gắn chặt ở mô, nhưng cũng dễ tách ra.
– Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ trong huyết thanh giảm theo ba pha. Nửa đời thải trừ trung bình là 85 giờ, có thể thay đổi từ 19 đến 155 giờ. Pha cuối bị ảnh hưởng nhiều là do thể tích phân bố lớn và do giải phóng thuốc chậm ở các vị trí liên kết với các mô ở sâu. Nồng độ thuốc cao nhất ở gan, mật và lách. Dưới 10% liều dùng có thể thấy trong huyết tương sau khi tiêm được 15 – 30 phút. Vincristin bị chuyển hóa ở gan, bởi hệ thống enzym của cytochrom P450, isoenzym CYP3A và CYP3A5. Vincristin và các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu qua mật và theo phân. Ở người lớn có chức năng gan và chức năng thận bình thường, sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 70 – 80% liều được bài xuất qua phân; khoảng 10 – 20% được đào thải qua nước tiểu, trong đó <1% thuốc dưới dạng không thay đổi. Chuyển hóa thuốc giảm ở người bị suy gan. Do phân bố nhiều vào các mô, nên không thể loại bỏ được vincristin bằng thẩm phân máu.

Chỉ định

– Phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bạch cầu cấp dòng tủy, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm. Vincristin cũng tỏ ra có ích trong điều trị sarcom Ewing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi tế bào nhỏ.

Chống chỉ định

– Người bệnh quá mẫn cảm với alcaloid Dừa cạn hoặc tá dược. Người bệnh có hội chứng Charcot-Marie-Tooth thể hủy myelin. Người bệnh chiếu xạ tia X vùng tĩnh mạch cửa và gan.
– Bệnh lý thần kinh ngoại biên nghiêm trọng. Vắc xin chống lại sốt vàng.
– Người mang thai và cho con bú.

Thận trọng

– Người bệnh có bệnh thiếu máu cơ tim.
– Người bệnh vốn có bệnh thần kinh, thần kinh – cơ hoặc đang dùng thuốc có tác dụng độc lên thần kinh. Phải theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều.
– Người bệnh có suy giảm chức năng gan: Nồng độ thuốc tăng và nửa đời kéo dài, tác dụng phụ nặng hơn. Cần điều chỉnh liều ở những người bệnh này.
– Người bệnh có bệnh hô hấp mạn tính có nguy cơ cao bị tác dụng phụ lên hô hấp.
– Chỉ dùng thuốc theo đường tĩnh mạch.
– Phải xét nghiệm công thức máu trước mỗi lần dùng thuốc. Nếu có giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm khuẩn thì phải cân nhắc việc tiếp tục dùng thuốc. Đặc biệt phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có dấu hiệu bị ức chế tủy do trị liệu trước đấy hoặc do chính bệnh gây ra vì tăng nguy cơ bị giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.
– Vincristin có thể gây bệnh thận do acid uric là do làm khối u lympho cấp bị phân hủy. Cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm tra acid uric máu và dùng thuốc ức chế tổng hợp uric.
– Nên dùng thuốc chống táo bón cho người bệnh.
– Thận trọng khi dùng đồng thời với mitomycin vì nguy cơ co thắt phế quản cấp hoặc suy hô hấp cấp. Các phản ứng này có thể phát triển nhanh trong khi tiêm hoặc sau đó vài giờ, hoặc thậm chí có thể xảy ra chậm 2 tuần sau liều mitomycin cuối cùng. Các triệu chứng thường hồi phục nhưng một số trường hợp có thể không hồi phục. Dùng đồng thời với vắc xin sốt vàng có thể làm bệnh do vắc xin lan toàn thân và gây tử vong. Không nên dùng đồng thời.
– Bệnh nhân bị mắc bệnh Charcot-Marie-Tooth.
– Cần điều chỉnh liều ở người bệnh có suy giảm chức năng gan, bị vàng da tắc mật.
– Người cao tuổi (nhạy cảm với các thuốc độc trên thần kinh). Người bệnh đang dùng vincristin cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy do tác dụng phụ của thuốc lên hệ thần kinh.

Thời kỳ mang thai

– Vincristin có thể gây tổn hại cho thai. Đối với phụ nữ còn khả năng sinh đẻ, cần dùng các biện pháp tránh thai thích hợp. Nếu người bệnh có thai trong thời gian dùng thuốc, cần cảnh báo với họ là thuốc gây tổn hại nặng cho thai.

Thời kỳ cho con bú

– Còn chưa có thông báo về nồng độ vincristin trong sữa mẹ. Để thận trọng, phụ nữ phải dùng vincristin không được cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Rất thường gặp, ADR >10/100
– Da: Rụng tóc.
– Thường gặp. 10/100 > ADR > 1/100
– Tim mạch: Tăng hoặc hạ huyết áp thế đứng, tăng hoặc giảm huyết áp.
– TKTW: Ức chế TKTW, lú lẫn, dị cảm, liệt dây thần kinh sọ, sốt, nhức đầu, mất ngủ, vận động khó khăn, co giật, hôn mê (trẻ em). Da: Nổi mẩn.
– Hô hấp: Khó thở, suy hô hấp cấp.
– Nội tiết – chuyển hóa: Tăng acid uric máu.
– Tiêu hóa: Đau bụng, chán ăn, chướng bụng, táo bón, liệt ruột (do độc tính thần kinh của thuốc), ỉa chảy, có vị kim loại, buồn nôn, loét miệng, nôn, sút cân.
– Sinh dục – tiết niệu: Đờ bàng quang (do độc tính thần kinh), khó tiểu tiện, đái khó, đái nhiều, ứ nước tiểu.
– Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tủy bị ức chế (xuất hiện: 7 ngày, nặng nhất: 10 ngày; phục hồi: 21 ngày).
– Tại chỗ: Viêm tĩnh mạch, kích ứng mô và hoại tử mô nếu thuốc bị thoát.
– Thần kinh – cơ – xương: Chuột rút, đau hàm, đau chi dưới, đau cơ, mỏi cơ, tê, mất phản xạ gân sâu.
– Mắt: Thoái hóa dây thị, sợ ánh sáng.
– Ít gặp, ADR <1/100
– Hội chứng rối loạn bài tiết hormon chống bài niệu (ADH), viêm miệng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Tác dụng có hại của vincristin phụ thuộc vào liều dùng ngay lúc đó và tổng liều tích lũy. Độc trên thần kinh là tai biến thường gặp nhất và là yếu tố làm hạn chế liều dùng. Bệnh thần kinh ngoại vi là chủ yếu. Nhưng nếu có dị cảm ở ngón chân ngón tay, thường rất hay xảy ra, thì cũng không nên ngừng thuốc mà nên giảm liều. Những triệu chứng nặng hơn như mất nhạy cảm, giảm cơ lực, mất phản xạ sâu và “bàn chân rũ” là các biểu hiện cần giảm liều. Một thử nghiệm thực tế là khuyên người bệnh đứng hoặc đi trên gót chân. Nếu người bệnh làm được thì có thể dùng liều tiếp theo.
– Táo bón và liệt ruột thường gặp và thường kèm theo co cứng bụng. Nên dùng các chất làm mềm phân, thuốc nhuận tràng và thụt tháo. Vincristin có thể gây bệnh thận do acid uric nếu u bị tiêu quá nhiều. Khi xảy ra, cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm soát tình trạng tăng acid uric huyết và phải dùng thuốc ức chế tổng hợp acid uric như alopurinol.
– Độc tính trên thần kinh có liên quan đến liều dùng. Cần hết sức chú ý tính liều vincristin, vì quá liều có thể có hậu quả rất nghiêm trọng thậm chí tử vong. Người bệnh phải được thông báo về tác dụng độc trên thần kinh nếu dùng vincristin cho người bệnh đã có bệnh thần kinh từ trước hoặc dùng phối hợp với các thuốc khác độc trên thần kinh. Hầu hết người bệnh vẫn tồn tại triệu chứng thần kinh nhẹ ở ngón tay, ngón chân vài tháng sau khi ngừng điều trị.
– Trường hợp vincristin gây tiết hormon chống bài niệu, cần hạn chế dùng dịch.

Liều lượng và cách dùng

– Vincristin là thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị thấp. Thuốc phải do thầy thuốc có kinh nghiệm dùng thuốc độc với tế bào chỉ định và theo dõi và chỉ được tiêm bởi người có kinh nghiệm tiêm các thuốc loại này. Chỉ nên dùng vincristin khi thấy lợi ích do thuốc hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra.
Liều lượng
– Vincristin thải trừ chậm nên có nguy cơ gây tích lũy nếu dùng lặp lại. Do đó ít nhất một tuần mới được dùng một lần.
– Liều dùng cho người lớn:
– Liều ban đầu khuyên dùng là 0,4 – 1,4 mg/m2 tiêm tĩnh mạch (tối đa là 2 mg/m2), mỗi tuần tiêm 1 lần. Hoặc cứ mỗi 4 tuần truyền tĩnh mạch 0,4 – 0,5 mg/ngày trong 4 ngày. Hoặc cứ mỗi 4 tuần truyền 0,25 – 0,5 mg/m2/ngày trong 5 ngày. Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.
Liều dùng cho trẻ em:
– Trẻ nặng ≤ 10 kg hoặc diện tích cơ thể < 1 m2: Liều ban đầu là 0,05 mg/kg, tuần 1 lần; sau đó điều chỉnh liều.
– Trẻ nặng > 10 kg hay diện tích cơ thể ≥ 1 m2: 1 – 2 mg/m2; tuần một lần, dùng trong 3 – 6 tuần. Liều tối đa 1 lần là 2 mg. Bị u nguyên bào thần kinh: Truyền tĩnh mạch liên tục cùng với doxorubicin 1 mg/m2/ngày trong 72 giờ.
Điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy gan:
– Bilirubin huyết thanh 1,5 – 3 mg/100 ml hoặc AST 60 – 180 đơn vị: Dùng 50% liều.
– Bilirubin huyết thanh 3 – 5 mg/100 ml: Dùng 25% liều.
– Bilirubin huyết thanh > 5 mg/100 ml hoặc AST > 180 đơn vị: Không dùng thuốc.
Cách dùng
– Hòa loãng bột vincristin trước khi tiêm trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% tới nồng độ từ 0,01 mg/ml đến 1 mg/ml. Không thêm các dịch khác vào lọ thuốc. Rút dung dịch vincristin vào bơm tiêm chính xác khô để đo liều lượng cẩn thận. Trước khi tiêm phải kiểm tra bằng mắt xem dung dịch thuốc có bị biến màu hoặc có cặn, tủa không.
– Vincristin chỉ được tiêm tĩnh mạch. Không được tiêm bắp hoặc dưới da. Nếu tiêm trong màng cứng sẽ gây tử vong.
– Dung dịch có thể tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc vào dây dẫn của bộ truyền tĩnh mạch đang truyền. Thời gian tiêm ít nhất là 1 phút.
– Việc điều trị bằng vincristin cần được tiến hành dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc có kinh ngiệm lâu năm dùng hóa trị liệu chống ung thư. Cần phải có sẵn các phương tiện thích hợp để xử lý tai biến nếu xảy ra.
– Khi thao tác với vincristin cần phải mặc áo choàng, đeo khẩu trang, đi găng và đeo kính bảo vệ mắt.
– Vấn đề cực kỳ quan trọng là kim phải luồn đúng vào trong lòng tĩnh mạch trước khi tiêm thuốc. Nếu thuốc thâm nhập vào mô xung quanh sẽ gây kích ứng. Khi đó cần ngừng tiêm ngay, chỗ thuốc còn lại phải tiêm vào tĩnh mạch khác. Dùng hyaluronidase và chườm nóng ở vùng thuốc ra ngoài mạch sẽ làm vincristin khuếch tán dễ hơn, làm giảm khó chịu và nguy cơ viêm tế bào. Tránh thuốc nhiễm vào mắt, vì vincristin là chất kích thích mạnh có thể gây loét giác mạc. Nếu bị thuốc vào mắt, phải rửa mắt với nhiều nước.
– Nếu không may dung dịch thuốc tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, cần rửa kỹ ngay vùng tiếp xúc bằng xà phòng và nước. Phụ nữ mang thai không được thao tác với vincristin.
– Phải dùng bơm tiêm có pit-tông vừa khít, ruột kim tiêm rộng để tránh tạo thành các bọt khí khi pha thuốc. Bọt khí cũng giảm nếu dùng thêm một kim thông khí khi pha thuốc.
– Các vật liệu dùng để pha vincristin và các thứ khác có dính thuốc phải cho vào túi nilông dày rồi đốt.
– Thuốc chỉ được dùng 1 lần. Phần thừa không dùng, phải vứt bỏ.

Tương tác thuốc

– Đã gặp hội chứng suy hô hấp sau khi dùng vincristin phối hợp với mitomycin C. Khó thở có thể xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng vincristin và có thể xảy ra 2 tuần sau khi dùng mitomycin C.
– Độc tính trên thần kinh của vincristin tăng khi dùng cùng với các thuốc khác cũng độc trên thần kinh, chiếu tia X vùng tủy sống hoặc bị bệnh thần kinh.
– Đã gặp nhồi máu cơ tim ở người bệnh dùng vincristin phối hợp với các hóa trị liệu chống ung thư khác sau khi chiếu tia X vùng trung thất.
– Khi phối hợp với L-asparaginase, cần dùng vincristin 12 đến 14 giờ trước khi dùng enzym này để làm giảm độc tính. Dùng L-asparaginase trước vincristin sẽ làm giảm độ thanh thải của vincristin ở gan.
– Dùng đồng thời phenytoin và vincristin sẽ làm nồng độ phenytoin trong máu giảm và làm tăng các cơn động kinh. Phải theo dõi sự xuất hiện các cơn co giật do giảm hấp thu phenytoin ở ống tiêu hóa do vincristin. Tăng liều phenytoin phải dựa vào kết quả định lượng nồng độ phenytoin trong máu. Nếu có co giật có thể tạm dùng benzodiazepin chống co giật.
– Ciclosporin làm tăng ức chế tủy và gây nguy cơ tăng lympho. Tacrolimus làm tăng ức chế tủy và gây nguy cơ tăng lympho. Tránh dùng đồng thời với vắc xin sống giảm độc lực vì có thể làm bệnh vắc xin lan toàn thân. Nên dùng vắc xin chết.
– Dùng đồng thời vincristin và itraconazol (chất ức chế chuyển hóa thuốc) làm cho tác dụng có hại trên thần kinh của vincristin xảy ra sớm hơn và nặng hơn. Tương tác này là do ức chế chuyển hóa vincristin.
– Vincristin làm tăng sự thâm nhập của methotrexat vào các tế bào ác tính và nguyên tắc này đã được áp dụng để điều trị methotrexat liều cao.
– Alopurinol có thể làm tăng tỉ lệ suy tủy xương do thuốc độc với tế bào gây ra.
– Vincristin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông. Acid glutamic ức chế tác dụng của vincristin.
– Dùng vincristin có thể ức chế cơ chế bảo vệ bình thường, vì vậy nếu dùng phối hợp với vắc xin virus sống sẽ làm tăng phát triển virus trong vắc xin, tăng tác dụng có hại, đồng thời làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vắc xin. Tiêm chủng gây miễn dịch cho các người bệnh này cần hết sức thận trọng sau khi xem xét kỹ tình trạng huyết học của người bệnh và thầy thuốc chỉ định dùng vincristin phải biết và đồng ý. Khoảng cách từ khi ngừng dùng vincristin đến khi dùng vắc xin phải từ 3 tháng đến 1 năm.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản để trong tủ lạnh từ 2 – 8 oC. Tránh đông lạnh và tránh ánh sáng. Dung dịch vincristin ổn định ít nhất trong 30 ngày ở nhiệt độ thường (20 – 25 oC). Để đảm bảo ổn định, dung dịch phải có pH từ 3,5 đến 5,5.
– Để tránh nguy cơ nhiễm khuẩn, dung dịch tiêm hoặc truyền đã pha ra chỉ để được 12 giờ.

Tương kỵ

– Không bao giờ được pha lẫn vincristin với dung dịch nào khác ngoài dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm glucose 5% và không được pha loãng với các dung dịch làm tăng hoặc giảm pH ra ngoài khoảng 3,5 – 5,5.
– Cần kiểm tra bằng mắt về các vật lạ và sự biến màu trước khi dùng thuốc tiêm bất kỳ lúc nào mà dung dịch và bình chứa cho phép.

Quá liều và xử trí

– Tác dụng có hại do dùng vincristin tỉ lệ với liều dùng; trong trường hợp quá liều (từ 3 mg/m2 trở lên), các tác dụng phụ biểu hiện nặng rõ ràng.
Xử trí:
– Phòng ngừa tác hại do hội chứng bài tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (như hạn chế dùng dịch và dùng một thuốc lợi niệu có tác dụng trên quai Henle và trên ống lượn xa).
– Phòng ngừa co giật bằng phenobarbital với liều chống co giật. Phòng ngừa và điều trị liệt ruột.
– Theo dõi hàng ngày về tim mạch.
– Hàng ngày xác định công thức máu. Truyền máu nếu cần.

Thông tin qui chế

– Vincristin sulfat có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– V.C.S; Vincran.