Tên chung quốc tế: Digitoxin.
Mã ATC: C01AA04.
Loại thuốc: Glucosid trợ tim. Thuốc chống loạn nhịp.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên bao hoặc nang: 0,07 mg; 0,1 mg. Dung dịch uống: 0,1% (1 mg/1 ml). Ống tiêm: 0,2 mg/1 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Digitoxin là một glycosid trợ tim, thu được từ lá của Digitalis purpurea. Thuốc đã được dùng từ nhiều năm trong điều trị, nhưng hiện nay ít dùng digitoxin và digoxin hầu như đã thay thế. Cả hai đều là glycosid trợ tim, có tác dụng dược lý giống nhau, nhưng khác nhau về dược động. Đối với một tác dụng dược lý tương tự, digitoxin cần một nồng độ gấp 10 lần digoxin.
– Digitoxin có tác dụng làm tăng co bóp cơ tim (tác dụng co cơ tim dương tính), vì vậy làm tăng lưu lượng tim. Cơ chế tác dụng là do digitoxin ức chế bơm Na+/K+ ATPase ở mặt ngoài màng tế bào cơ tim. Sự ức chế này làm tăng trao đổi natri – calci nội bào để làm tăng calci nội bào dẫn đến tăng tính co cơ. Digitoxin cũng làm giảm tính dẫn truyền trong nút N-T để tăng thời gian trơ hữu hiệu và làm giảm tốc độ dẫn truyền; tăng trương lực thần kinh đối giao cảm và giảm trương lực thần kinh giao cảm; tăng tính kích thích sợi cơ tim ở liều cao hơn liều điều trị.
– Trong suy tim, lưu lượng tim tăng là nhờ tác dụng co cơ dương tính và tác dụng ngoài tim (giảm trương lực giao cảm) dẫn đến giảm tiền gánh và hậu gánh.

Dược động học:

– Thuốc hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ điều trị trong huyết tương có thể dao động từ 10 đến 35 nanogam/ml nhưng thay đổi nhiều giữa các người bệnh.
– Trên 90% digitoxin gắn vào protein huyết tương.
– Digitoxin đào thải ra ngoài cơ thể chậm và được chuyển hóa ở gan. Đa số các chất chuyển hóa không hoạt động, chất chuyến hóa chính và hoạt động là digoxin.
– Digitoxin trải qua tuần hoàn gan – ruột. Digitoxin bài tiết vào nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. Thuốc cũng bài tiết vào phân, và đường đào thải này chỉ có ý nghĩa khi suy chức năng thận. Nửa đời đào thải có thể tới 7 ngày hoặc hơn. Nửa đời thường không thay đổi ở người suy giảm chức năng thận.
– Dược động của digitoxin có thể bị tuổi và các bệnh đồng thời tác động. Thuốc bắt đầu tác dụng chậm hơn các glycosid trợ tim khác (digoxin) và do đó không thích hợp so với digoxin. Khi làm cơ thể ngấm digitalin nhanh, sau khi uống, tác dụng của thuốc có thể rõ trong khoảng 2 giờ và tác dụng đầy đủ khoảng 12 giờ. Tác dụng của thuốc kéo dài khoảng 3 tuần.
– Digitoxin tích lũy trong cơ thể rất lâu, trung bình tới 21 ngày. Vì thế khi ngộ độc, thường kéo dài, nguy hiểm. Cho nên hiện nay thường được thay bằng digoxin chỉ tích lũy trong 6 ngày, nên dễ sử dụng hơn.

Chỉ định

– Suy tim.
– Làm chậm tần số thất trong loạn nhịp nhanh trên thất (cuồng động nhĩ, rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất).

Chống chỉ định

– Bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn (trừ khi có suy tim nặng và đồng thời có rung nhĩ), nghi ngộ độc digitalis, blốc tim độ 2 hoặc độ 3 mà không có máy tạo nhịp, mẫn cảm với thuốc, giảm kali máu chưa được điều trị. Loạn nhịp trên thất do đường dẫn truyền phụ như hội chứng Wolff-Parkinson-White. Nhịp nhanh thất hoặc rung thất, viêm cơ tim, viêm màng tim co thắt (trừ khi kiểm soát rung nhĩ hoặc cải thiện suy chức năng tâm thu – phải dùng thận trọng).

Thận trọng

– Digitoxin dễ gây độc và có thể do tăng nồng độ trong huyết tương hoặc do tăng tính nhạy cảm với digitoxin. Hầu hết các thay đối xấu tình trạng tim và tuần hoàn đều có thể làm tăng tính nhạy cảm với digitoxin, do đó phải thận trọng khi dùng digitoxin cho tất cả người bị bệnh tim mạch. Phải chú ý đến các dấu hiệu sớm nhiễm độc digitoxin và tần số tim thường phải duy trì trên 60 lần/phút. Nhiễm độc cũng có thể do dùng liều tấn công quá nhanh và do thuốc tích lũy do dùng liều duy trì, cũng như cơ thể bị ngộ độc cấp. Ngay cả khi tiêm thuốc tĩnh mạch, phải mất một số giờ mới có đáp ứng, nên vẫn còn nhịp nhanh không phải là lý do để vượt quá liều tiêm tĩnh mạch đã được khuyến cáo.
– Phải dùng digitoxin thận trọng cho người bị blốc tim một phần, vì có thể gây ra blốc tim hoàn toàn. Cũng phải thận trọng trong các rối loạn nút xoang, viêm cơ tim (như viêm tim do thấp tim), trong nhồi máu cơ tim cấp, suy tim giai đoạn cuối, và trong các bệnh phổi nặng, do tính nhạy cảm của cơ tim tăng đối với digitoxin. Digitoxin cũng có thể làm tăng tính loạn nhịp ở người được đánh sốc điện, vì vậy phải ngừng digitoxin 1 – 2 ngày trước khi khử rung. Nếu buộc phải sốc điện ở bệnh nhân đã cho digitoxin thì phải đánh sốc điện với năng lượng thấp.
– Mất cân bằng điện giải cũng như loạn năng giáp có thể tác động đến tính nhạy cảm với digitoxin. Tác dụng của digitoxin tăng lên do giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, tăng calci huyết, giảm oxy mô và giảm năng giáp, và liều lượng digitoxin có thể cần phải giảm cho tới khi các biểu hiện trên được điều trị. Tăng năng giáp có thể làm giảm tác dụng của digitoxin.
– Digitoxin phải thận trọng dùng cho người bệnh đã dùng thuốc này hoặc một glycosid trợ tim khác trong vòng 2 – 3 tuần trước. Có thể phải giảm liều.
– Thường phải giảm liều và đo nồng độ digitoxin trong huyết tương ở người suy chức năng thận, người cao tuổi và trẻ sơ sinh.

Thời kì mang thai

– Chưa thấy có nguy cơ, nhưng vì thuốc tích lũy rất lâu trong cơ thể nên phải thận trọng khi chỉ định dùng cho người mang thai. Nồng độ thuốc định lượng được vào cuối thời kì mang thai thường thấp hơn so với nồng độ thuốc nhiều tuần sau đẻ. Do vậy chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết. Cần kiểm tra nồng độ thuốc trong huyết tương, nhất là khi gần thời gian đẻ, để đảm bảo nồng độ digitoxin thích đáng.

Thời kì cho con bú

– Thuốc vào sữa rất ít, nồng độ rất thấp so với liều điều trị cho trẻ sơ sinh. Chưa thấy có nguy cơ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Ước tính khoảng 5 – 20% số người bệnh được điều trị bằng digitoxin có một vài tác dụng không mong muốn. Những ADR của digitalis thường xảy ra chủ yếu là do quá liều hoặc do sự mất cân bằng điện giải (đặc biệt đối với K, Ca và Mg), mất cân bằng acid – base, đặc biệt là nguy cơ nhiễm kiềm máu do giảm clor.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Toàn thân: Biếng ăn, mệt mỏi, nhức đầu.
– Tuần hoàn: Rối loạn dẫn truyền, loạn nhịp tim. Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Thần kinh: Lú lẫn.
– Mắt: Thị giác bất thường (rối loạn thị giác, nhìn mờ, nhìn thấy màu xanh – vàng).
– Liều độc có thể gây ra hoặc làm trầm trọng bệnh suy tim.
– Loạn nhịp thất và trên thất cũng có thể do dùng thuốc quá liều lúc đầu. Nói chung, loạn nhịp xảy ra và mức độ trầm trọng có liên quan đến tình trạng bệnh tim. Hầu như mọi loạn nhịp tim đều có thể xảy ra, nhưng phải đặc biệt chú ý đến nhịp nhanh trên thất, nhất là khi có blốc.
– Loạn nhịp thất bao gồm các ngoại tâm thu, rung thất.
– Loạn nhịp trên thất bao gồm blốc xoang nhĩ, blốc nhĩ thất, nhịp xoang chậm.
– Ngộ độc mạn tính digitoxin thường kết hợp với giảm kali huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Với những ADR điện sinh lý thường gặp, chỉ cần điều chỉnh liều và theo dõi bằng biện pháp thích hợp. Nhịp xoang chậm, ngừng xoang, hoặc blốc nhĩ – thất độ hai hoặc độ ba thường đáp ứng với atropin, hoặc tạo nhịp thất tạm thời. Khi có dấu hiệu của tăng kích thích thất (nhất là khi có ngoại tâm thu), phải ngừng digitoxin. Các rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, ỉa chảy) thường là các triệu chứng đầu tiên của nhiễm độc digitoxin. Các triệu chứng này hết nhanh khi ngừng thuốc. Nhìn mờ, lú lẫn, ảo giác… đặc biệt ở người cao tuổi, phải nghĩ đến quá liều.
– Hiện nay có một thuốc giải độc hữu hiệu khi bị ngộ độc digoxin hoặc digitoxin dưới dạng miễn dịch trị liệu kháng digitoxin. Kết quả thử nghiệm trên người lớn và trẻ em đã xác định hiệu lực và độ an toàn của liệu pháp với thuốc kháng digitoxin Fab trong điều trị ngộ độc digitoxin đe dọa tính mạng, gồm cả những trường hợp uống lượng lớn thuốc để tự vẫn (xem thêm “Quá liều và xử trí”).

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Liều lượng cần phải điều chỉnh theo nhu cầu của từng người bệnh. Nồng độ điều trị của digitoxin trong huyết tương ở trạng thái ổn định có thể dao động từ 10 đến 35 nanogam/ml, liều cao hơn có thể gây nhiễm độc.
– Nên dùng liều tấn công trong 1 – 2 ngày, sau đó chuyển sang liều duy trì. Cách khác có thể dùng liều “leo thang”. Có mối liên quan giữa liều dùng và thể trọng. Thường uống thuốc hàng ngày vào cùng một thời điểm. Nhưng do thuốc thải trừ chậm, có thể điều hòa tổng mức digitoxin trong cơ thể bằng cách nghỉ thuốc một ngày mà không gây một sự thay đổi lớn của tổng hàm lượng thuốc trong cơ thể.
– Phải giảm liều đối với người bị nhồi máu cơ tim cấp, giảm năng tuyến giáp, giảm kali huyết, tăng calci huyết và đối với người bệnh cao tuổi.
Liều lượng:
– Người lớn: Liều uống 1 – 1,5 mg, chia thành nhiều liều nhỏ trong 24 giờ, nếu muốn làm ngấm nhanh digitalis; còn nếu muốn ngấm digitalis chậm, uống 200 microgam, ngày uống 2 lần trong 4 ngày.
– Liều duy trì thông thường: 100 – 200 microgam/ngày; tuy vậy liều 100 microgam cho cách 1 ngày 1 lần có thể thỏa đáng.
– Digitoxin có thể tiêm tĩnh mạch chậm khi nôn, hoặc không uống được. Liều duy trì: 70 – 100 microgam/ngày đã được dùng. Không nên tiêm bắp vì kích ứng.
– Trẻ em: Kinh nghiệm và tài liệu về điều trị trẻ em bằng digitoxin rất hạn chế. Vì vậy nên điều trị trẻ em bằng digoxin.

Tương tác thuốc

– Tránh phối hợp digitoxin với:
– Muối calci tiêm tĩnh mạch: Nguy cơ rối loạn nhịp tim nặng, có thể gây tử vong.
– Cỏ ban (millepertuis): Giảm digitoxin huyết, do tác dụng kích thích enzym của Cỏ ban.
– Sultoprid: Tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất, đặc biệt gây xoắn đỉnh.
– Phối hợp rất thận trọng do digitoxin:
– Tăng tác dụng/độc tính:
– Midodrin (thuốc giống giao cảm alpha): Tăng tác dụng làm chậm nhịp tim của midodrin, rối loạn dẫn truyền nhĩ – thất và/hoặc trong thất.
– Nồng độ/tác dụng của digitoxin có thể tăng do: Aminoquinolin (thuốc chống sốt rét); amiodaron; thuốc chống nấm (các dẫn xuất của azol; thuốc chống nấm toàn thân); atorvastatin; thuốc chẹn beta, calcitriol, thuốc chẹn calci (không phải dihydropyridin), carvedilol, conivaptan; cyclosporin, macrolid, milnacipran, nefazodon, thuốc chẹn thần kinh cơ, thuốc ức chế P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, propafenon, thuốc ức chế protease, quinidin, quinin, ranolazin, spironolacton, telmisartan.
Giảm tác dụng:
– Digitoxin có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc chống ung thư (anthracyclin).
– Nồng độ/tác dụng của digitoxin có thể bị giảm do: Các dẫn xuất của 5-ASA, acarbose, aminoglycosid, thuốc chống ung thư, anthracyclin, thuốc giữ acid mật (cholestyramin), kaolin, penicilamin, thuốc kích thích P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, sucralfat.
– Thức ăn chứa nhiều xơ (cám) hoặc thực phẩm giàu pectin có thể làm giảm hấp thu digitoxin qua đường uống. Duy trì lượng kali thỏa đáng trong chế độ ăn để giảm nguy cơ giảm kali huyết (giảm kali huyết làm tăng nguy cơ gây độc do digitoxin).

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ không quá 15 oC, tránh ánh sáng.
– Digitoxin bị hấp phụ vào thủy tinh và chất dẻo khi ở trong dung dịch nước nhiều hơn khi ở trong dung dịch cồn 30%, hoặc trong huyết tương, hoặc trong nước tiểu.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng:
– Rối loạn nhịp tim nặng, có thể gây tử vong: Tất cả các rối loạn về dẫn truyền và tính kích thích.
– Rối loạn tiêu hóa (chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy), nhức đầu, chóng mặt, nhìn thấy có màu vàng.
Xử trí:
– Ngừng thuốc hoàn toàn (thường đủ để làm hết các triệu chứng). Nằm nghỉ. Không dùng thuốc chống loạn nhịp hoặc isoprenalin liều cao. Nếu nhịp chậm: Atropin, trong trường hợp kích thích quá mức cơ tim: Phenytoin, lidocain.
– Nếu nhiễm độc rất nặng (1 lượng lớn): Chuyển bệnh viện chuyên khoa cấp cứu, rửa dạ dày sớm (dưới 3 giờ sau khi uống).
– Sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu Fab.
– Chú ý: Trong trường hợp quá liều, do mức độ cao của sự tái tuần hoàn ruột – gan của digitoxin, có thể giảm nhanh hơn nồng độ digitoxin trong cơ thể bằng cách cho người bệnh dùng cholestyramin hoặc than hoạt.