Tên chung quốc tế: Labetalol hydrochloride.
Mã ATC: C07AG01.
Loại thuốc: Thuốc chống tăng huyết áp; thuốc ức chế thụ thể beta và alpha1.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên bao phim: 100 mg, 200 mg, 300 mg hoặc 400 mg labetalol hydroclorid.
– Thuốc tiêm, đường tĩnh mạch: 5 mg/ml labetalol hydroclorid, trong lọ 20 ml, 40 ml hoặc 50 ml và trong ống tiêm chứa sẵn thuốc đơn liều, 4 ml hoặc 8 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Labetalol là đại diện cho loại thuốc có tác dụng đối kháng cạnh tranh ở cả các thụ thể adrenergic alpha1 và beta. Thuốc dùng ở lâm sàng là một hỗn hợp racemic của 4 chất đồng phân lập thể. Tác dụng dược lý của thuốc phức tạp, vì mỗi chất đồng phân có hoạt tính tương đối khác nhau. Tác dụng của hỗn hợp gồm chẹn chọn lọc thụ thể alpha1 (so sánh với thụ thể alpha2), chẹn thụ thể beta trong cơ tim (beta1) và trong cơ trơn phế quản và mạch máu (beta2). Ngoài ức chế các catecholamin nội hoặc ngoại sinh tới thụ thể beta, labetalol có một vài hoạt tính chủ vận beta2 nội tại, tuy vậy thuốc có rất ít, nếu có, hoạt tính chủ vận beta1 nội tại. Labetalol không có hoạt tính nội tại alpha-adrenergic, thuốc có tác dụng giãn mạch có thể là do tác dụng trực tiếp hoặc do tác dụng chủ vận beta2. Tác dụng chẹn beta của labetalol xấp xỉ gấp 3 lần tác dụng chẹn alpha sau khi uống và gấp 7 lần sau khi tiêm tĩnh mạch. Chưa rõ tỷ lệ này có thay đổi theo liều dùng hoặc sau khi dùng lâu dài.
– Tác dụng của labetalol trên cả các thụ thể adrenergic alpha1 và beta góp phần làm hạ huyết áp ở người tăng huyết áp mà không làm giảm nhiều tần số tim lúc nghỉ, cung lượng tim và lượng máu tống ra sau mỗi lần tim co bóp. Chẹn thụ thể alpha1 dẫn đến giãn cơ trơn động mạch và giãn mạch, đặc biệt ở tư thế đứng. Chẹn beta1 cũng góp phần vào tác dụng hạ huyết áp, một phần do chẹn kích thích phản xạ giao cảm tim. Thêm vào đó, hoạt tính giống thần kinh giao cảm nội tại của labetalol ở thụ thể beta2 có thể góp phần làm giãn mạch.
– Labetalol được dùng có hiệu quả dưới dạng uống để điều trị tăng huyết áp mạn tính, tăng huyết áp kèm đau thắt ngực, tăng huyết áp do u tủy thượng thận và tăng huyết áp ở phụ nữ có thai; và dưới dạng tiêm tĩnh mạch để điều trị cấp cứu tăng huyết áp và tăng huyết áp kèm theo nhồi máu cơ tim. Labetalol làm hạ huyết áp nhanh hơn so với các loại chẹn beta khác. Tác dụng hạ huyết áp đầy đủ thấy trong vòng 1 – 3 giờ sau khi uống 1 liều.

Dược động học

– Labetalol được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng vì có sự thanh thải khi qua gan bước đầu lớn, nên khả dụng sinh học khi uống trung bình chỉ bằng 18 ± 5%, và thay đổi nhiều. Sinh khả dụng có thể tăng khi uống thuốc với thức ăn. Gắn với protein huyết tương ở mức độ vừa: 50%. Sau khi uống, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 40 phút đến 2 giờ; tác dụng hạ huyết áp xuất hiện trong vòng 20 phút đến 2 giờ, đạt tối đa trong vòng 1- 4 giờ, và kéo dài tùy theo liều trong khoảng 8 – 12 giờ hoặc 12 – 24 giờ tương ứng với liều 200 hoặc 300 mg. Sau khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng hạ huyết áp xuất hiện trong vòng 2 – 5 phút, đạt tối đa trong vòng 5 – 15 phút, và kéo dài 2 – 4 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố trung bình là 3,2 – 15,7 lít/kg, giảm ở người suy gan nhưng không thay đổi ở người suy thận và mang thai. Trên động vật thuốc phân bố nhiều nhất ở phổi, gan và thận, một lượng nhỏ qua hàng rào máu não. Labetalol qua được nhau thai và xuất hiện một lượng nhỏ trong sữa. Nửa đời thải trừ là 4,9 ± 2 giờ. Nửa đời thải trừ của thuốc có vẻ không thay đổi ở người suy thận hoặc gan, nhưng có thể tăng ở người suy thận nặng. Độ thanh thải toàn phần: 19 – 33 ml/phút cho 1 kg, giảm ở trẻ sơ sinh và trẻ em.
– Labetalol chuyển hóa nhanh và nhiều ở gan do biến đổi oxy hóa và liên hợp glucuronid; tốc độ chuyển hóa bị ảnh hưởng bởi những thay đổi về lưu lượng máu ở gan. Khoảng 55 – 60% liều thuốc bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất liên hợp glucuronid, trong vòng 24 giờ, và khoảng 30% bài tiết qua phân trong vòng 4 ngày. Dưới 5% liều thuốc bài tiết qua nước tiểu ở dạng không thay đổi. Labetalol không bị loại ra (< 1%) khi thẩm phân máu và thẩm phân phúc mạc.

Chỉ định

– Tăng huyết áp, tăng huyết áp kèm đau thắt ngực, suy tim, tăng huyết áp ở phụ nữ có thai, tăng huyết áp do u tế bào ưa chrom. Có thể dùng một mình hoặc kết hợp với thuốc chống tăng huyết áp khác, đặc biệt với thuốc lợi tiểu thiazid và lợi tiểu quai.
– Thuốc tiêm labetalol hydroclorid được chỉ định để điều trị tăng huyết áp nặng, cơn tăng huyết áp cấp cứu.

Chống chỉ định

– Hen phế quản, blốc nhĩ thất độ II và III, sốc do tim, nhịp tim chậm nhiều, suy tim mất bù, những bệnh khác kết hợp với hạ huyết áp nặng, kéo dài và người có tiền sử quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng

– Người có suy giảm chức năng tim, vì có thể thúc đẩy suy tim sung huyết; người có suy giảm chức năng gan, vì chuyển hóa của thuốc có thể giảm. Khi dự kiến ngừng thuốc sau thời gian dài điều trị với labetalol, đặc biệt ở người có bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, phải giảm dần liều trong thời gian 1 – 2 tuần; theo dõi cẩn thận và khuyên người bệnh tạm thời hạn chế hoạt động thể lực.
– Nếu dùng labetalol uống cho người bị co thắt phế quản không do dị ứng (ví dụ, viêm phế quản mạn tính, khí phế thũng), phải sử dụng liều thấp nhất để ức chế ít nhất hoạt tính chủ vận beta- adrenergic. Dùng thận trọng cho người bị đái tháo đường đang dùng thuốc hạ đường huyết, đặc biệt ở người có bệnh không ổn định, vì labetalol có thể che lấp dấu hiệu và triệu chứng hạ đường huyết cấp tính; cần điều chỉnh liều thuốc hạ đường huyết.
– Nếu tiếp tục dùng labetalol ở người phải mổ lớn, phải báo cho bác sỹ gây mê biết, vì có thể xảy ra hạ huyết áp nghiêm trọng, kéo dài và khó khăn trong việc phục hồi hoặc duy trì nhịp đập của tim.
– Chỉ dùng labetalol đường tĩnh mạch cho người bệnh nằm trong bệnh viện; ở người tăng huyết áp nặng, phải dùng liều thích hợp để đạt mức giảm huyết áp mong muốn trong thời gian dài bao nhiêu tùy theo trạng thái lâm sàng của người bệnh. Người bệnh phải nằm lâu có thể tới 3 giờ sau khi tiêm, truyền thuốc đường tĩnh mạch, vì triệu chứng hạ huyết áp thế đứng có thể xảy ra.
– Nên dừng thuốc nếu người bệnh xuất hiện các dấu hiệu suy gan, thường xuyên làm các xét nghiệm theo dõi chức năng gan khi dùng thuốc.
– Thuốc được chỉ định cho người bị tăng huyết áp do u tủy thượng thận (u tế bào ưa crom). Tuy nhiên cũng cần thận trọng với tác dụng đảo nghịch gây tăng huyết áp ở một số ít bệnh nhân này.

Thời kỳ mang thai

– Nồng độ labetalol trong nước ối và trong huyết tương thai nhi thấp hơn nồng độ thuốc trong huyết tương mẹ. Tỷ lệ thuốc ở con trên thuốc ở mẹ là 0,2 – 0,8. Trong một nghiên cứu khác, nồng độ thuốc ở con (lấy ở cuống nhau thai) cao hơn ở mẹ.
– Labetalol uống đã được dùng để điều trị tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai và thuốc tiêm đã được dùng để điều trị tăng huyết áp nặng đòi hỏi phải giảm huyết áp cấp cứu ở phụ nữ mang thai. Labetalol có hiệu quả để điều trị tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai và được coi là thuốc thích hợp để thay thế methyldopa. Trẻ nhỏ sinh ra từ mẹ dùng labetalol không bị ảnh hưởng xấu, tuy nhiên, giảm huyết áp nhất thời (bao gồm giảm nhẹ huyết áp toàn thân trong 24 giờ đầu sau khi sinh), tim đập chậm, suy hô hấp và hạ glucose máu đã xảy ra tuy hiếm ở trẻ sơ sinh. Dùng labetalol ở người mang thai tăng huyết áp không ảnh hưởng đến chuyển dạ và lúc sổ nhau. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất ở người mang thai tiền sản giật, huyết áp của mẹ giảm nhưng không ảnh hưởng đến thai nhi.
– Tuy vậy nhà sản xuất cho rằng chưa có nghiên cứu đầy đủ khi dùng trên phụ nữ mang thai nên chỉ dùng labetalol khi lợi ích nhiều hơn nguy cơ.

Thời kỳ cho con bú

– Một lượng nhỏ labetalol phân bố trong sữa mẹ (0,004% liều dùng của mẹ), nhưng không chắc có nguy cơ tác dụng không mong muốn trên trẻ nhỏ bú sữa mẹ. Phải dùng thận trọng labetalol ở phụ nữ đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Phần lớn tác dụng không mong muốn của labetalol đều nhẹ, nhất thời, và xảy ra sớm trong tiến trình điều trị. Có thể chia ADR thành 3 nhóm (theo thứ tự tần số giảm dần): Tác dụng không đặc hiệu, tác dụng liên quan với hoạt tính chẹn alpha-adrenergic, và tác dụng liên quan với hoạt tính chẹn beta-adrenergic của thuốc.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, phù.
– Thần kinh trung ương: Hoa mắt, mệt mỏi, chóng mặt, nhức đầu. Nội tiết và chuyển hóa: Giảm khả năng tình dục.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, khó chịu ở dạ dày, vị giác khác thường. Thần kinh – cơ và xương: Dị cảm.
– Hô hấp: Khó thở, ngạt mũi.
– Gan: Tăng transaminase, viêm gan, vàng da.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Thần kinh trung ương: Ngủ lơ mơ. Da: Ban.
– Tiêu hóa: Ỉa chảy, nôn.
– Mắt: Thị giác không bình thường.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Khi có dấu hiệu hoặc triệu chứng đầu tiên gây ra suy tim, trong khi điều trị bằng labetalol, hãy dùng liệu pháp thích hợp (ví dụ, glycosid trợ tim, thuốc lợi tiểu) và theo dõi chặt chẽ người bệnh; nếu suy tim vẫn tiếp tục, phải ngừng labetalol, nếu có thể thì giảm liều dần dần trước khi ngừng. Nếu đau thắt ngực tăng lên hoặc có suy động mạch vành cấp tính sau khi tạm ngừng hoặc ngừng điều trị bằng labetalol, phải nhanh chóng dùng thuốc lại, ít nhất là tạm thời, và áp dụng biện pháp thích hợp để điều trị đau thắt ngực không ổn định. Điều trị hạ huyết áp nhất thời do dùng labetalol đường tĩnh mạch bằng cách đặt người bệnh ở tư thế đầu thấp chân cao, truyền dịch tĩnh mạch và/hoặc tạm thời ngừng thuốc.
– Có thể phòng ngừa ADR về thần kinh của labetalol bằng cách giảm liều hoặc thay đổi biểu thời gian dùng thuốc.
– Phải ngừng thuốc ngay nếu có vàng da hoặc kết quả xét nghiệm biểu hiện thương tổn gan. Vàng da và rối loạn chức năng gan thường phục hồi sau khi ngừng thuốc. Làm xét nghiệm chức năng gan khi có dấu hiệu hoặc triệu chứng đầu tiên về rối loạn chức năng gan (ví dụ, ngứa, nước tiểu sẫm màu, chán ăn kéo dài, vàng da, hội chứng giống cúm).

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Uống chia 2 lần/ngày. Nếu có tác dụng phụ nhất là khi liều 1,2 g/ngày thì chia làm 3 lần.
Tiêm tĩnh mạch:
– Tiêm trực tiếp trong 2 phút, cách nhau 10 phút.
– Tiêm truyền liên tục tĩnh mạch dung dịch có nồng độ thích hợp, ví dụ 1mg/ml. Phải theo dõi huyết áp, người bệnh phải nằm ngửa trong khi tiêm và kéo dài 3 giờ sau, để tránh hạ huyết áp thế đứng. Sau khi tiêm tĩnh mạch cả liều, thường đạt tác dụng tối đa trong vòng 5 phút và thường kéo dài 6 giờ, có thể đến 18 giờ.
Liều lượng:
Liều uống người lớn:
– Tăng huyết áp: Uống: Liều khởi đầu 100 mg ngày 2 lần, uống cùng với thức ăn, tăng dần nếu cần tùy theo đáp ứng và huyết áp lúc đứng cho tới 200 – 400 mg/lần. Tổng liều hằng ngày 2,4 g chia làm 4 lần đôi khi cần thiết. Nếu phối hợp với lợi tiểu, liều labetalol 100 mg/lần.
– Người cao tuổi: Liều khởi đầu thấp hơn: 50 – 100 mg ngày 2 lần; liều duy trì 100 – 200 mg ngày 2 lần.
– Tăng huyết áp cấp cứu và cơn tăng huyết áp: Labetalol tiêm tĩnh mạch chậm.
– Liều khuyến cáo 20 mg tiêm ít nhất trong 2 phút; các liều sau 40 – 80 mg cách nhau 10 phút cho tới tổng liều tối đa 300 mg.
– Labetalol có thể tiêm truyền tĩnh mạch với liều thông thường tốc độ 2 mg/phút. Nồng độ dung dịch truyền 1 mg/ml hoặc 2 mg/3 ml pha trong dung môi thích hợp.
– Tăng huyết áp ở người mang thai tiền sản giật, truyền labetalol có thể bắt đầu với tốc độ 20 mg/giờ, sau đó tăng gấp đôi cách nhau 30 phút cho tới khi đạt được đáp ứng thỏa đáng hoặc tới liều 160 mg/giờ.
– Tăng huyết áp sau khi nhồi máu cơ tim: Truyền labetalol có thể bắt đầu với tốc độ 15 mg/giờ và tăng dần cho tới khi đạt được đáp ứng thỏa đáng hoặc tới liều 120 mg/giờ.
– Hạ huyết áp có kiểm soát trong gây mê: Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch 10 – 20 mg tăng 5 – 10 mg nếu chưa đạt được hạ huyết áp thỏa đáng sau 5 phút.

Tương tác thuốc

– Dùng đồng thời labetalol với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc giảm huyết áp khác có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp; cần hiệu chỉnh liều cẩn thận. Phải rất thận trọng khi sử dụng đồng thời labetalol và thuốc chẹn kênh calci vì tác dụng điều trị và ADR của 2 thuốc cộng hợp.
– Dùng đồng thời labetalol tĩnh mạch và thuốc gây mê halothan gây tác dụng hiệp đồng hạ huyết áp; phải hiệu chỉnh nồng độ halothan, không nên dùng halothan nồng độ lớn hơn hoặc bằng 3%.
– Uống đồng thời cimetidin làm tăng sinh khả dụng và uống đồng thời glutethimid làm giảm sinh khả dụng của labetalol uống; phải hiệu chỉnh cẩn thận liều lượng labetalol.
– Labetalol có thể đối kháng với tác dụng giãn phế quản do thuốc chủ vận beta-adrenergic ở người bệnh bị co thắt phế quản; có thể cần dùng liều lớn hơn thuốc giãn phế quản chủ vận beta- adrenergic ở người bệnh dùng labetalol.
– Dùng đồng thời labetalol với nitroglycerin có thể gây tác dụng cộng hợp hạ huyết áp.
– Dùng đồng thời với thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây tăng tỷ lệ run.
– Chất chuyển hóa của labetalol trong nước tiểu làm tăng tỷ lệ dương tính giả của xét nghiệm catecholamin trong nước tiểu.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản viên nén labetalol hydroclorid ở nhiệt độ từ 2 – 30 oC, trong lọ kín, tránh ánh sáng. Bảo quản thuốc tiêm labetalol hydroclorid ở nhiệt độ từ 2 – 30 oC, tránh ánh sáng và không để đông lạnh.

Tương kỵ

– Labetalol tương kỵ với dịch truyền natri bicarbonat 5% gây tủa. Tủa còn xuất hiện khi labetalol 5 mg/ml trong glucose 5% trộn với các thuốc như: Ceftriaxon, furosemid, heparin, insulin, pantoprazol thiopental.

Quá liều và xử trí

– Biểu hiện: Triệu chứng chủ yếu của quá liều labetalol có liên quan với hệ tim mạch như hạ huyết áp, nhịp tim chậm, suy tim, co thắt phế quản, buồn nôn, nôn, nhức đầu.
– Điều trị: Điều trị bao gồm chữa triệu chứng và hỗ trợ. Uống quá liều cấp tính, cần làm sạch dạ dày ngay bằng gây nôn hoặc rửa dạ dày. Dùng than hoạt sau khi gây nôn hoặc rửa dạ dày có tác dụng ngăn ngừa hấp thu labetalol. Phải để người bệnh nằm, nếu cần chân nâng cao để tăng cung cấp máu cho não. Nếu nhịp tim chậm, có thể dùng atropin hoặc adrenalin. Có thể dùng thuốc nâng huyết áp (ví dụ, noradrenalin, dopamin) nếu hạ huyết áp nghiêm trọng. Với suy tim, có thể dùng thuốc trợ tim và thuốc lợi tiểu; dopamin hoặc dobutamin cũng có thể có tác dụng tốt. Glucagon cũng có thể có hiệu quả điều trị suy cơ tim và hạ huyết áp.
– Có thể dùng thuốc chủ vận beta2-adrenergic để điều trị co thắt phế quản. Với cơn co giật, có thể dùng diazepam. Thẩm tách thận nhân tạo hoặc thẩm tách phúc mạc không loại trừ được labetalol ở mức đáng kể.
– Nếu xuất hiện triệu chứng động kinh thì cho dùng diazepam.