Tên chung quốc tế: Bleomycin
Mã ATC: L01DC01
Loại thuốc: Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

– Lọ hoặc ống bột đông khô bleomycin sulfat chứa 15; 20 hoặc 30 đơn vị Dược điển Mỹ (đơn vị USP). Có nhà sản xuất ghi trên sản phẩm hàm lượng theo đơn vị Dược điển Châu u (vì có nhiều nước Châu u sử dụng) nên còn gọi là đơn vị quốc tế (IU).
– Có nhà sản xuất ghi hàm lượng bleomycin sulfat theo miligam bleomycin base. Trước đây, 1 mg bleomycin base tương đương 1 đơn vị USP. Nhưng hiện nay, do được tinh chế sạch hơn nên 1 mg bleomycin base có thể tương đương 1,5 thậm chí 2 đơn vị USP. Khi sử dụng cần chú ý đến dạng thuốc và hàm lượng của nhà sản xuất để dùng liều cho đúng.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Bleomycin là một hỗn hợp kháng sinh glycopeptid có tác dụng độc với tế bào, do Streptomyces verticillus tạo ra, trong đó bleomycin A2 và bleomycin B2 là thành phần chính. Cơ chế tác dụng của bleomycin là làm đứt các đoạn ADN; một phần do thuốc liên kết trực tiếp với ADN và một phần do tạo thành các gốc tự do. Do ức chế sự tổng hợp ADN nên nó có tác dụng ức chế sự phân chia và tăng trưởng của tế bào khối u. Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên ADN và không ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN hoặc protein của tế bào khối u. Tác dụng tối đa trong chu trình phân bào xảy ra trong pha M, và trong quá trình chuyển từ pha G1 đến pha S, nhưng pha G2 cũng rất nhạy cảm với bleomycin.
– Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc có thể có tác dụng giống như histamin lên huyết áp và làm tăng thân nhiệt.
Dược động học
– Bleomycin được hấp thu kém khi dùng tại chỗ. Bleomycin ít được hấp thu theo đường tiêu hóa nhưng được hấp thu nhanh qua đường tiêm, qua phúc mạc và màng phổi. Sinh khả dụng sau tiêm bắp là 100%, theo phúc mạc hoặc theo màng phổi là 45%. Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương thấp. Có thể đo được nồng độ thuốc trong máu bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 15 đv USP/m2, nồng độ trong huyết thanh đạt được từ 10 – 10 000 mili đơn vị. Thể tích phân bố khoảng 0,27 ± 0,04 lít/kg; độ thanh thải 0,066 ± 0,018 lít/giờ/kg. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy thấp. Sau khi được tiêm, bleomycin được phân bố chủ yếu ở da, phổi, thận, phúc mạc và hệ bạch huyết. Nồng độ thuốc trong khối ung thư da và phổi cao hơn ở mô tạo máu. Nồng độ thuốc trong tủy xương thấp có thể là do nồng độ các enzym thoái hóa bleomycin ở trong tủy xương cao. Bleomycin bị thoái hóa chủ yếu ở huyết tương, gan và một số cơ quan khác, một số ít ở da và ở phổi. Thuốc bị mất tác dụng ở các mô bởi enzym xúc tác thủy phân đặc hiệu bleomycinhydrolase, enzym này có rất ít trong da và phổi, đây là hai nơi gây độc chính của thuốc. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều, thuốc được đào thải theo 2 pha: nửa đời của pha đầu là 0,5 giờ và của pha cuối là 4 giờ. Nếu truyền tĩnh mạch liên tục thì sự đào thải có thể dài hơn (1,3 và 9 giờ). Hai phần ba liều được đào thải theo nước tiểu dưới dạng không đổi; tốc độ đào thải do chức năng thận quyết định. Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được đào thải nhanh hơn khi tiêm bắp. Với người bệnh có chức năng thận bình thường, khoảng 70% liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Ở người bị suy thận vừa phải (thanh thải creatinin < 35 ml/phút) chỉ có 20% liều tiêm được đào thải qua nước tiểu; điều này cho thấy có sự tích tụ thuốc ở người bệnh bị suy thận nặng.

Chỉ định

– Điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy, u hắc tố, ung thư tinh hoàn. Các u lympho Hodgkin hoặc không Hodgkin.
– Thuốc cũng có thể được dùng trong tràn dịch màng phổi ác tính như một tác nhân làm xơ hóa.
– Thuốc lựa chọn hàng hai cho người bệnh mà bleomycin chứng tỏ có tác dụng nào đó (dùng đơn độc hoặc phối hợp): u hắc tố ác tính có di căn; ung thư biểu mô tuyến giáp, phổi hoặc bàng quang, ung thư dương vật, u lympho không phải Hodgkin, ung thư tế bào mầm, đệm sinh dục của buồng trứng.

Chống chỉ định

– Bệnh nhân dị ứng với thuốc.
– Nhiễm khuẩn phổi cấp hoặc chức năng phổi bị suy giảm nặng. Người mang thai hoặc đang cho con bú.

Thận trọng

– Bleomycin độc ngay cả khi được dùng với liều thấp. Thuốc phải được dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm về hóa trị liệu và ở cơ sở y tế có đầy đủ phương tiện chẩn đoán, điều trị, can thiệp khi có biến chứng. Phải theo dõi chặt chẽ và thường xuyên bệnh nhân trong và sau khi điều trị bằng bleomycin.
– Phải thử liều bleomycin ở tất cả mọi bệnh nhân bị u lympho trước khi trị liệu chính thức để tránh nguy cơ phản vệ.
– Sử dụng hết sức thận trọng với những người bệnh bị suy thận, người bệnh có chức năng phổi hoặc thận giảm, người bệnh có u lympho, người bệnh trên 70 tuổi, người bệnh dùng đồng thời các thuốc độc với thận (như methotrexat liều cao, aminoglycosid).
– Thận trọng khi dùng cho người đã được xạ trị, nhất là ở vùng ngực. Nồng độ oxy trên 30% có nguy cơ cao gây xơ hóa phổi. Nếu phải phẫu thuật người bệnh dùng bleomycin thì phải cho người bệnh thở không khí có nồng độ oxy khoảng 25% trong lúc mổ và sau mổ; phải theo dõi việc truyền dịch (dùng dung dịch keo thay vì dung dịch hòa tan).

Thời kỳ mang thai

– Thuốc qua nhau thai. Bleomycin cũng như hầu hết các thuốc độc với tế bào có thể gây quái thai và gây ung thư. Không dùng thuốc này cho người mang thai. Phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ phải tránh mang thai trong quá trình được điều trị bằng bleomycin. Nếu bệnh nhân đang mang thai thì phải thông báo nguy cơ đối với thai.

Thời kỳ cho con bú

– Không rõ thuốc có được bài tiết theo sữa hay không. Người bệnh dùng bleomycin không nên cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Khác với nhiều hóa trị liệu khác, bleomycin tương đối ít độc với tủy xương. Bleomycin có nhiều tác dụng phụ; thường gặp nhất là những phản ứng trên da và phổi.
– Khoảng trên 50% người bệnh có thể gặp một vài loại phản ứng phụ. Quan trọng nhất là độc với phổi, có thể gặp trên 25% những người bệnh đã điều trị. Khoảng 10 – 15% trường hợp này tiến triển thành xơ hóa phổi và nên lưu ý rằng quá trình này có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ xơ hóa phổi tăng trong trường hợp đã bị suy giảm chức năng phổi. Mức độ nhạy cảm của từng cá thể rất khác nhau, nhưng có nguy cơ cao trong trường hợp sử dụng tổng liều trên 200 đv USP.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Toàn thân: Tăng thân nhiệt vào ngày tiêm.
– Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, viêm miệng, chán ăn, sút cân.
– Da: Ngoại ban, rụng tóc, đổi móng, nhiễm sắc tố, da dày lên, mụn nước, da bị mềm, nổi vân.
– Hô hấp: Viêm phổi kẽ, xơ hóa phổi.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Toàn thân: Đau chỗ tiêm, khó chịu, mệt mỏi. Mất định hướng, hành vi hung hãn.
– Máu: Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu. Tiêu hóa: Viêm thực quản.
– Niệu – dục: Đái ra máu, viêm bàng quang, viêm bàng quang xuất huyết.
– Thận: Độc lên thận, rối loạn chức năng thận thể hiện qua các xét nghiệm thăm dò chức năng.
– Gan: Độc lên gan, rối loạn chức năng gan thể hiện qua các xét nghiệm thăm dò chức năng.
– Phản ứng dị ứng: Phản vệ (huyết áp hạ, sốt, rét run, lú lẫn, thở khò khè) có thể dẫn tới tử vong nếu không được điều trị.
– Tim – mạch: Tràn dịch màng phổi, màng tim, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch não, huyết khối mạch nhỏ, viêm động mạch não, hội chứng Reynaud.

Hướng dẫn sử trí ADR:

– Những người bệnh điều trị bằng bleomycin phải được kiểm tra lại bằng chụp X quang phổi ít nhất 2 tháng sau điều trị. Nếu có dấu hiệu thay đổi ở phổi, cần dừng ngay bleomycin và cho điều trị bằng glucocorticoid và kháng sinh phổ rộng.
– Ít nhất 50% người bệnh nổi ban đỏ, dày sừng hóa và loét da, đặc biệt ở vùng da bị đè ép. Những thay đổi này thường bắt đầu phù và tăng cảm ở các ngón và khuỷu tay.
– Nguy cơ độc với phổi thường cao ở người già, khi tổng liều điều trị trên 400 đv USP, dùng thuốc đồng thời với tia xạ đường hô hấp, dùng đồng thời với các thuốc độc với phổi khác hoặc có bệnh về phổi. Nguy cơ độc cũng bị tăng lên khi dùng nồng độ oxy cao trong lúc gây mê hoặc với người cao tuổi. Triệu chứng thường bắt đầu bằng ho và khó thở, sốt, xuất hiện 1 – 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Một trong những lý do thuốc gây độc một cách chọn lọc trên phổi và da hình như là do suy giảm bleomycin hydrolase trong các mô này. Một số nghiên cứu cho rằng tiêm truyền dưới da liên tục bleomycin có thể giảm độc với phổi và thậm chí còn tăng tác dụng chống khối u của bleomycin. Hoặc dùng bleomycin tiêm tĩnh mạch liên tục hoặc tiêm truyền dưới da liên tục cũng giảm độc với phổi.
– Theo dõi: Tính toán liều tích lũy trước và sau mỗi lần điều trị. Theo dõi nhiệt độ vào lúc đầu, đặc biệt ở những người bệnh bị u lympho. Đánh giá chức năng thận trước khi dùng thuốc. Theo dõi phổi tốt nhất bằng đo khả năng khuếch tán CO và dung tích sống gắng sức. Nên kiểm tra chức năng phổi trước và trong khi điều trị. Những đặc điểm phát hiện trên X quang, kể cả những thay đổi nhỏ, gợi ý cho biết sự tiến triển xơ hóa lan tỏa hai bên.
– Nếu có khó thở hoặc thâm nhiễm xuất hiện mà không thể qui cho do khối u hoặc những bệnh về phổi thì phải dừng thuốc ngay lập tức và cho người bệnh điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng. Tác dụng phụ khi tiêm bleomycin vào khoang màng phổi: đau ngực và sốt (có thể dùng opiat trước khi tiêm hoặc cho lidocain vào ống thông để giảm đau; có thể dùng thuốc hạ sốt); huyết áp hạ, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ho ra máu, ứ dịch, sốc nhiễm khuẩn, nổi ban, rụng tóc.

Liều lượng và cách dùng

– Bleomycin thường được dùng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da, tiêm trong động mạch, tiêm trong màng phổi. Người bệnh điều trị với bleomycin cần phải chụp X quang hàng tuần. Liều lượng căn cứ vào dung nạp thuốc của bệnh nhân và tiến triển lâm sàng sao cho đạt được kết quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất.
– Liều dưới đây là liều tính theo đơn vị USP (đv USP). Nếu hàm lượng thuốc ghi trên sản phẩm thương mại theo đơn vị quốc tế hoặc theo mg thì phải quy ra đv USP hoặc theo tờ hướng dẫn dùng thuốc của nhà sản xuất.
– Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da: Liều theo yêu cầu (lọ thuốc 15 đv USP hoặc 30 đv USP) được hòa tan trong 1 – 5 ml hoặc 2 – 10 ml nước cất tiêm hay dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Nếu thấy đau chỗ tiêm, có thể pha trong dung dịch lidocain 1%.
– Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Pha lọ thuốc 15 – 30 đv USP trong 5 ml hoặc 10 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% rồi tiêm chậm trong khoảng 10 phút hoặc cho vào các chai dịch đang tiêm truyền.
– Dung dịch tiêm vào trong màng phổi: Pha 60 đv USP thuốc trong 50 – 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% và đưa thuốc qua một ống mở thông lồng ngực sau khi dẫn lưu dịch màng phổi thừa và đảm bảo thuốc được lan rộng khắp. Thời gian lưu ống thông ngực sau làm xơ hóa tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng.
– Điều trị bệnh Hodgkin: Bleomycin được dùng phối hợp với doxorubicin, vinblastin và dacarbazin (phác đồ ABVD). Cần dùng liều thăm dò 2 đv USP trong 2 liều đầu. Nếu không có phản ứng cấp thì có thể dùng liều theo phác đồ. Người lớn: 0,25 – 0,5 đv USP/ kg (10 – 20 đv USP/m2) tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc dưới da; 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Khi kích thước khối u giảm được 50% thì có thể dùng liều duy trì 1 đv USP/ngày hoặc 5 đv USP/tuần tiêm bắp thịt hoặc tĩnh mạch. Nếu thuốc có tác dụng thì thường bệnh có cải thiện trong vòng 2 tuần.
– Điều trị phối hợp: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 3 – 4 đv USP/m2 trong thời gian chiếu tia, 5 ngày/tuần.
– Điều trị ung thư tinh hoàn: 0,25 – 0,5 đv USP/kg (10 – 20 đv USP/m2), tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Nếu thuốc có tác dụng thì thường bệnh có cải thiện trong vòng 2 tuần.
– Điều trị tràn dịch màng phổi: Phải tháo dịch màng phổi trước (bằng cách cho tự chảy hoặc hút), phải cố gắng để đảm bảo phổi được giãn nở hoàn toàn, dịch được hút ra hết và áp suất âm trong khoang phế mạc được tái lập. Nếu dùng bleomycin làm chất gây xơ hóa để ngăn tràn dịch do các khối u di căn ở người lớn: 50 – 60 đv USP (không quá 1 đv USP/kg hoặc 40 đv USP/m2 ở người già). Thuốc phải được pha loãng với 50 – 100 ml dùng dịch natri clorid 0,9% và bơm vào khoang màng phổi qua ống thông lồng ngực; sau khi đã kẹp ống thông lại thì xoay vòng trong 4 giờ tiếp theo rồi hút hết dịch ra.
– Điều trị các ung thư biểu mô tế bào vảy: Liều khuyên dùng ở người lớn là 0,25 – 0,50 đv USP/kg (10 – 20 đv USP/m2).
– Liều cho trẻ em được tính theo diện tích da với liều như người lớn. Với người trên 70 tuổi phải giảm liều.
– Liều cho người bệnh bị suy thận cần giảm liều như sau:
– Độ thanh thải creatinin (ml/phút)
– % so với liều bình thường
– Chú ý: Khi dùng phối hợp bleomycin với các thuốc chống ung thư khác, độc tính với phổi có thể xảy ra ngay cả ở liều thấp hơn.

Tương tác thuốc

– Nồng độ oxy hít vào trên 35% có thể gây suy hô hấp cấp, xơ phổi ở những người bệnh điều trị bằng bleomycin.
– Các vitamin (acid ascorbic, riboflavin) bất hoạt bleomycin in vitro.

Độ ổn định và bảo quản

– Thuốc bột vô khuẩn bền vững ở nhiệt độ 2 – 8 oC trong bao bì kín. Dung dịch thuốc pha trong dung dịch natri clorid 0,9% bền vững ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.

Tương kỵ

– Tương kỵ với các cation hóa trị II (đặc biệt là đồng) và các hợp chất có nhóm sulfhydryl.
– Không trộn lẫn dung dịch bleomycin với dung dịch các acid amin thiết yếu, acid ascorbic, dexamethason, aminophylin hoặc furosemid.
– Không pha thuốc hoặc pha loãng với các dung dịch có glucose (vì mất hoạt tính).

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng: Hạ huyết áp, sốt, mạch nhanh và các triệu chứng toàn thân của sốc.
– Xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Chủ yếu là điều trị triệu chứng. Trong trường hợp có biến chứng hô hấp, người bệnh phải được điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng.

Thông tin qui chế

– Bleomycin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Blenamax; Bleocip.