Tên chung quốc tế: Clonidine.
Mã ATC: C02AC01, N02CX02, S01EA04.
Loại thuốc: Thuốc chủ vận chọn lọc alpha2-adrenergic. Thuốc chống tăng huyết áp.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Các chế phẩm dùng dạng clonidin hydroclorid.
– Thuốc tiêm: 100 microgam/ml (10 ml), không có chất bảo quản
– Hệ điều trị qua da: 0,1 mg/24 giờ (2,5 mg/3,5 cm2); 0,2 mg/24 giờ (5 mg/7 cm2); 0,3 mg/24 giờ (7,5 mg/10,5 cm2).
– Viên nén: 0,1 mg; 0,2 mg; 0,3 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Clonidin là thuốc chủ vận chọn lọc alpha2-adrenergic trên thần kinh trung ương, ức chế trung tâm vận mạch giao cảm ở hành não làm giảm hoạt động của hệ giao cảm ngoại vi đưa đến giảm sức cản mạch máu ngoại vi và mạch thận gây nên hạ huyết áp tâm thu, tâm trương và chậm nhịp tim như phenytoin và phenobarbital có thể làm.
– Mặt khác, những thụ thể noradrenergic gắn với imidazolin có ở não và ở những mô ngoại biên cũng có thể làm trung gian cho tác dụng hạ tăng chuyển hóa của clonazepam và làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương. Tác dụng ức chế thần kinh trung ương của clonazepam cũng như của các thuốc benzodiazepin khác tăng lên khi sử dụng rượu, thuốc gây mê, thuốc ngủ, thuốc giải lo, thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO) và các thuốc chống co giật khác. Tuy chưa có nghiên cứu lâm sàng, huyết áp của clonidin.
– Clonidin làm giảm tiết ở những sợi tiền hạch giao cảm của thần kinh tạng cũng như ở những sợi hậu hạch giao cảm của những dây thần kinh tim.
– Ngoài ra, tác dụng chống tăng huyết áp của clonidin còn có thể thông qua sự hoạt hóa những thụ thể alpha trước si-náp, làm nhưng dựa trên mối liên quan của cytochrom P giảm tiết noradrenalin từ những đầu tận dây thần kinh giao cảm hóa clonazepam, các chất ức chế hệ thống enzym này, đặc biệt các thuốc chống nấm loại uống, phải được dùng thận trọng cho người bệnh đang dùng clonazepam. Clonazepam không làm thay đổi dược động học của các thuốc phenytoin, carbamazepin, hoặc phenobarbital.

Tương kỵ

– Dạng thuốc tiêm tương kỵ với bicarbonat. Thuốc bị hấp thu bởi bộ dây truyền có chứa PVC (nếu bộ dây truyền có chứa PVC thì việc truyền tĩnh mạch cần hoàn thành trong vòng 2 giờ).

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng khi dùng clonazepam quá liều cũng giống như triệu chứng do các thuốc ức chế thần kinh trung ương gây nên, bao gồm: ngủ gà, lú lẫn, hôn mê, giảm phản xạ.
– Xử trí khi dùng thuốc quá liều: Theo dõi hô hấp, mạch và huyết áp; rửa dạ dày ngay nếu dùng thuốc qua đường uống; truyền dịch tĩnh mạch và bảo đảm thông khí tốt. Trường hợp hạ huyết áp có thể dùng thuốc noradrenalin.
– Flumazenil là một thuốc đối kháng đặc hiệu với thụ thể của benzodiazepin, dùng để thanh giải tác dụng an thần của các thuốc benzodiazepin và có thể sử dụng trong trường hợp dùng benzodiazepin quá liều. Cần cánh giác khi dùng flumazenil vì có nguy cơ gây cơn động kinh, đặc biệt ở những người bệnh đã dùng dài ngày các thuốc benzodiazepin.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30 oC.ngoại biên. Clonidin làm giảm bài tiết qua nước tiểu và nồng độ noradrenalin trong huyết tương. Ngoài ra thuốc còn làm giảm nồng độ renin và aldosteron ở một số người bệnh tăng huyết áp.
– Tác dụng dược lý chủ yếu của clonidin bao gồm những thay đổi về huyết áp và nhịp tim. Tuy nhiên, thuốc còn có những tác dụng quan trọng khác như giảm đau, giảm các triệu chứng khi cai các chất dạng thuốc phiện, hạ nhãn áp v.v… Khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc đã thấy tác dụng chống tăng huyết áp tối đa, và thời gian tác dụng kéo dài phụ thuộc vào liều. Khoảng 10 giờ sau một liều duy nhất 75 microgam, tác dụng chống tăng huyết áp tối đa vẫn còn 70 – 75%. Khoảng 24 đến 48 giờ sau đó, thường huyết áp không bị ảnh hưởng. Có thể phối hợp clonidin với phần lớn những thuốc chống tăng huyết áp và với thuốc lợi tiểu.
– Tiêm ngoài màng cứng clonidin có thể làm giảm đau tại các thụ thể adrenergic alpha2 trước si-náp và sau si-náp ở cột sống do ngăn cản truyền tín hiệu đau; chỉ xảy ra giảm đau ở những vùng cơ thể được phân bố thần kinh bởi những đoạn tủy sống có đủ nồng độ gây giảm đau của clonidin. Do clonidin tác dụng qua thụ thể alpha2 ở não (ở nhân lục, locus ceruleus) nên làm giảm những triệu chứng cai thuốc xảy ra ở những người bệnh ngừng sử dụng những chất dạng thuốc phiện.
– Clonidin sau khi uống được hấp thu tốt và sinh khả dụng là 75% đến 95%. Có sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ clonidin trong huyết tương và tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc. Sau khi uống nồng độ đỉnh trong huyết tương và tác dụng hạ huyết áp tối đa từ 1 đến 3 giờ. Trong máu thuốc được gắn vào protein với tỷ lệ 20 – 40%.
– Clonidin tan trong lipid nên được phân phối vào hầu hết các tổ chức trong cơ thể và có thể tích phân bố 2,1 kg nên việc loại bỏ clonidin ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu sẽ không hiệu quả. Trong cơ thể thuốc được tập trung nồng độ cao nhất ở thận, gan, dạ dày – ruột. Mặc dù được phân bố vào dịch não tủy nhưng nồng độ trong não đạt được rất thấp.
– Clonidin được chuyển hóa chủ yếu ở gan tạo ra 4 chất chuyển hóa không còn hoạt tính và được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng đã chuyển hóa hoặc chưa chuyển hóa. Thuốc có chu kỳ gan ruột. Ở người có chức năng thận bình thường nửa đời thải trừ của thuốc dao động từ 6 đến 24 giờ. Đối với người có chức năng thận giảm, nửa đời thải trừ của thuốc có thể kéo dài từ 18 – 41 giờ. Do đó cần phải điều chỉnh liều lượng đối với người bệnh suy thận nặng.
– Thuốc được hấp thu qua da, da vùng trước ngực và cánh tay hấp thu thuốc nhanh hơn các vùng khác. Sau khi dán thuốc trên da 2 – 3 ngày có thể đạt được nồng độ điều trị trong máu. Do vậy, có thể dùng dạng dán chứa clonidin thay thế cho dạng uống. Khi dùng dạng dán trên da tốc độ giải phóng thuốc gần như không đổi trong một tuần; sau khi bóc bỏ miếng dán, nồng độ thuốc trong huyết tương vẫn ổn định trong khoảng 8 giờ, sau đó giảm dần trong vài ngày; sự giảm này làm cho huyết áp dần dần trở lại như trước điều trị.

Chỉ định

– Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, dùng một mình hoặc phối hợp với những thuốc chống tăng huyết áp khác. Không nên dùng clonidin làm thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp.
– Là thuốc lựa chọn hàng thứ hai để làm giảm những triệu chứng cường giao cảm nặng khi cai nghiện các chất dạng thuốc phiện hoặc nicotin hoặc rượu.
– Điều trị đau: Tiêm ngoài màng cứng cùng với những chế phẩm dạng thuốc phiện, để điều trị đau nặng ở người bị ung thư khi các biện pháp làm giảm đau khác kém hiệu quả (có hiệu lực nhất ở người bệnh có đau do bệnh thần kinh).
– Dùng để chẩn đoán tăng huyết áp do bệnh u tế bào ưa crôm. Nếu sau khi uống 0,3 mg clonidin mà nồng độ noradrenalin trong huyết tương không giảm, thì có thể chẩn đoán là có u tế bào ưa crôm. Trường hợp nồng độ noradrenalin trong huyết tương giảm, thì có thể chẩn đoán là cường thần kinh giao cảm.
– Những chỉ định khác của clonidin gồm: Dự phòng bệnh đau nửa đầu, tăng nhãn áp, ỉa chảy do đái tháo đường, tiền mê, rối loạn vận mạch kỳ mãn kinh, hội chứng Tourette (rối loạn chuyển hóa dopamin, noradrenalin, serotonin).

Chống chỉ định

– Quá mẫn với clonidin hydroclorid hoặc một thành phần nào của chế phẩm thuốc.
– Hội chứng suy nút xoang (sick sinus syndrome).

Thận trọng

– Dùng thận trọng đối với người có bệnh mạch não, suy động mạch vành, suy thận và bệnh Raynaud.
– Không ngừng thuốc đột ngột, vì huyết áp có thể tăng nhanh trở lại và những triệu chứng do tăng quá mức hệ giao cảm (tăng tần số tim, run, kích động, bồn chồn, mất ngủ, ra mồ hôi, đánh trống ngực). Có nguy cơ tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng.
– Nếu phải ngừng thuốc, cần giảm dần liều trong một tuần hoặc lâu hơn (2 – 4 ngày đối với thuốc tiêm ngoài màng cứng).
– Không dùng clonidin để làm giảm đau trong sản khoa, sau khi đẻ hoặc xung quanh thời gian phẫu thuật, hoặc ở những người không ổn định vững chắc về huyết động do không thể chịu đựng huyết áp thấp và nhịp tim chậm.
– Nên dùng thuốc tiêm clonidin qua một dụng cụ tiêm truyền liên tục ngoài màng cứng.
– Do thuốc gây ức chế thần kinh trung ương nên không dùng thuốc khi lái tàu xe, vận hành máy móc, làm trên giàn giáo xây dựng hoặc những công việc cần phải tập trung cao.

Thời kỳ mang thai

– Clonidin qua được nhau thai và chưa thấy nguy cơ về dị dạng thai do dùng clonidin trong thời kỳ thai nghén. Tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên cứu đánh giá đầy đủ sự ảnh hưởng của thuốc đến phụ nữ mang thai nên chỉ sử dụng thuốc khi thật sự cần thiết. Phải dùng cẩn thận thuốc này, vì có khả năng gây tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng khi ngừng thuốc đột ngột. Đối với tất cả những thuốc chống tăng huyết áp sử dụng trong thời kỳ mang thai, điều quan trọng là phải xem xét và bảo vệ lưu lượng máu đầy đủ đến nhau thai.

Thời kỳ cho con bú

– Clonidin được bài tiết qua sữa. Đã thấy có hạ huyết áp ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ khi người mẹ dùng clonidin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Tùy theo đường dùng clonidin mà tỷ lệ các ADR xảy ra khác nhau. Tỷ lệ các ADR tác gặp với tỷ lệ cao nhất khi dùng clonidin đường uống.
– ADR chủ yếu của clonidin là khô miệng và buồn ngủ (khoảng 40%). Có thể xảy ra loạn chức năng sinh dục. Đã nhận xét thấy nhịp tim chậm rõ rệt ở một số trường hợp. Những ADR này phụ thuộc vào liều.
– Dùng miếng dán chứa clonidin ngấm qua da gây các ADR giống như khi dùng đường uống nhưng tỷ lệ ít hơn và ít trầm trọng hơn. Ngoài ra, dạng này còn có thể gây viêm da tiếp xúc.
– Những phản ứng cai thuốc đã xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột sau liệu pháp dài hạn với clonidin ở một số người bệnh tăng huyết áp. Cũng có nguy cơ xảy ra tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng khi ngừng thuốc đột ngột.
– Thường gặp, ADR > 1/100 Toàn thân: Ngủ gà, mệt nhọc. Tiêu hóa: Buồn nôn, miệng khô.
– Tuần hoàn: Hạ huyết áp tư thế đứng. Sinh dục: Giảm hoạt động tình dục Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1 000
– Thần kinh trung ương: Ức chế.
– Tiêu hóa: Ỉa chảy, táo bón, thay đổi xét nghiệm enzym đánh giá chức năng gan mức độ nhẹ hoặc trung bình.
– Da: Ngoại ban.
– Tăng cân có thể do giữ muối nước, thường xuất hiện sớm đặc biệt ở người kèm theo suy tim.
– Hay đi tiểu đêm
– Hiếm gặp, ADR <1/1 000
– Toàn thân: Liệt dương.
– Tuần hoàn: Đánh trống ngực, cơn nhịp nhanh hoặc nhịp chậm. Thần kinh trung ương: Ảo giác.
– Dạ dày – ruột: Tắc ruột do liệt. Mắt: Rối loạn điều tiết.
– Cơ xương: Đau cơ, đau khớp, chuột rút.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Những thông số cần theo dõi cẩn thận: Huyết áp đo ở tư thế đứng và ngồi/nằm ngửa, tần số và độ sâu hô hấp, sự giảm đau, trạng thái tâm thần, nhịp tim chậm (có thể điều trị bằng atropin).
– Khi xảy ra những tác dụng không mong muốn, có thể giảm liều lượng thuốc. Phải đặt miếng dán chứa clonidin mỗi tuần một lần vào lúc đi ngủ, trên một vùng sạch sẽ, không có lông ở phần trên
– và mặt ngoài của cánh tay hoặc ngực; thay đổi luân phiên những chỗ dán mỗi tuần một lần. Có thể làm giảm vết đỏ da dưới chỗ dán bằng cách bơm một khí dung corticosteroid cục bộ ở vùng đó trước khi đặt miếng dán.
– Khi ngừng thuốc, phải giảm dần liều trong 2 – 4 ngày, để tránh tăng huyết áp hồi ứng; trong khi tiêm ngoài màng cứng, theo dõi cẩn thận trạng thái tim mạch và hô hấp.
– Người bệnh không ngừng dùng thuốc nếu chưa có chỉ dẫn của thầy thuốc; kiểm tra hàng ngày để biết chắc là miếng dán hãy còn tại chỗ; thuốc có thể gây ngủ gà, suy giảm sự phối hợp và óc suy xét; phải hết sức thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Liều lượng và cách dùng

– Tăng huyết áp nhẹ hoặc vừa:
Người lớn:
– Uống: Khởi đầu 0,1 mg/lần mỗi ngày 2 lần. Liều duy trì thường dùng 0,2 – 1,2 mg/ngày, chia thành 2 – 4 liều nhỏ. Liều tối đa: 2,4 mg/ngày.
– Hệ điều trị qua da (miếng dán): Cứ cách 7 ngày dán 1 lần. Khởi đầu dùng miếng dán giải phóng 0,1 mg/ngày. Có thể điều chỉnh liều sau 1 hoặc 2 tuần (thay miếng dán giải phóng 0,2 mg/ngày…).
– Người cao tuổi: Khởi đầu 0,1 mg mỗi ngày 1 lần vào lúc đi ngủ, tăng dần liều theo cần thiết.
– Trường hợp suy thận: Khởi đầu dùng 50% đến 75% của liều bình thường cho người có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút.
– Trẻ em dưới 12 tuổi: Độ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chưa được xác định.
– Điều trị triệu chứng trong cai nghiện thuốc phiện hoặc nicotin: 0,1 mg/lần, mỗi ngày 2 lần, tới liều tối đa 0,4 mg/ngày trong 3 – 4 tuần. Giảm đau: Tiêm truyền ngoài màng cứng.
– Người lớn: Liều khởi đầu 30 microgam/giờ, dò liều theo sự cần thiết để giảm đau hoặc xuất hiện ADR, nên coi là một liệu pháp phụ thêm vào liệu pháp tiêm chế phẩm có thuốc phiện trong tủy sống. Trẻ em: Liều khởi đầu 0,5 microgam/kg/giờ, điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng.
– Độ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chỉ được xác định ở trẻ lớn thực hiện được kỹ thuật tiêm truyền ngoài màng cứng.
– Khi cần ngừng điều trị với clonidin, phải giảm liều dần dần trong vài ngày (3 – 5 ngày). Trong trường hợp ngừng thuốc quá nhanh như khi quên uống thuốc, có thể xảy ra những triệu chứng cai nghiện gồm đánh trống ngực, bồn chồn, tình trạng kích động, bồn chồn vận động và trong một số trường hợp có tăng huyết áp hồi ứng cao hơn mức huyết áp ban đầu trước khi bắt đầu điều trị. Kiểu tác dụng không mong muốn này thường thấy chủ yếu ở người có tăng huyết áp rất nặng, đang được điều trị đồng thời với những thuốc chống tăng huyết áp khác. Vì thế thuốc chẹn beta và clonidin có thể gây những tác dụng bùng phát huyết áp khi ngừng thuốc. Nếu xuất hiện những triệu chứng như vậy khi ngừng thuốc, cần bắt đầu điều trị lại với clonidin và lần ngừng clonidin này phải từ từ. Nếu tiêm nhanh tĩnh mạch, có nguy cơ xảy ra tăng huyết áp nghịch thường. Khi có u tế bào ưa crôm, clonidin không có tác dụng.

Tương tác thuốc

– Những thuốc chống trầm cảm 3 vòng đối kháng với tác dụng gây hạ huyết áp của clonidin.
– Những thuốc chẹn beta có thể làm tăng khả năng chậm nhịp tim ở người đang dùng clonidin và có thể làm tăng nguy cơ tăng huyết áp hồi ứng nặng khi ngừng thuốc, do đó phải ngừng thuốc chẹn beta trong ít ngày (7 – 10 ngày) trước khi bắt đầu điều trị với clonidin. Vì clonidin gây chậm nhịp tim và ức chế dẫn truyền nhĩ thất nên phải hết sức thận trong khi phối hợp với guanethidin, thuốc chẹn kênh calci, glycosid tim.
– Những thuốc chống trầm cảm ba vòng làm tăng nguy cơ của đáp ứng tăng huyết áp khi ngừng clonidin đột ngột.
– Những thuốc giảm đau gây ngủ có thể làm tăng tác dụng gây hạ huyết áp của clonidin. Ethanol và barbiturat có thể làm tăng sự ức chế hệ thần kinh trung ương.
– Tiêm ngoài màng cứng clonidin có thể kéo dài tác dụng phong bế cảm giác và vận động của những thuốc gây tê.
– Clonidin có thể làm tăng tác dụng của alcol và thuốc an thần. Clonidin có tác dụng hiệp đồng với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác nên khi phối hợp cần phải chỉnh liều cẩn thận.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 oC và tránh ánh sáng.
– Dung dịch để tiêm truyền ngoài màng cứng được cung cấp là một dung dịch nước không chứa chất bảo quản, không có chất gây sốt, vô khuẩn (pH 5 – 7).

Quá liều và xử trí

– Những triệu chứng quá liều gồm: Nhịp tim chậm, ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ nhiệt, ỉa chảy, ức chế hô hấp, ngừng thở.
– Việc điều trị chủ yếu là để hỗ trợ và chữa triệu chứng. Sự hạ huyết áp thường đáp ứng với truyền dịch tĩnh mạch hoặc đặt người bệnh ở tư thế Trendelenburg (chậu hông cao hơn đầu). Có thể dùng naloxon để điều trị sự ức chế hệ thần kinh trung ương và/hoặc ngạt thở; tiêm tĩnh mạch với liều 0,4 – 2 mg, tiêm nhắc lại tùy theo sự cần thiết hoặc dùng dưới dạng dung dịch tiêm truyền.

Thông tin qui chế

– Clonidin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Tepirace.