Tên chung quốc tế: Pyridostigmine bromide.
Mã ATC: N07AA02.
Loại thuốc: Thuốc kháng cholinesterase, thuốc chống nhược cơ.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Ống tiêm 5 mg/ml (2 ml). Siro 60 mg/5 ml.
– Viên nén 60 mg.
– Viên nén giải phóng kéo dài 180 mg (60 mg được giải phóng ngay lập tức và 120 mg giải phóng sau 8 – 12 giờ).

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Pyridostigmin bromid là một chất kháng cholinesterase, do đó ức chế sự thủy phân của acetylcholin. Cơ chế tác dụng là cạnh tranh với acetylcholin gắn với enzym cholinesterase, do đó acetylcholin tích lũy ở các synap thần kinh phó giao cảm và tác dụng của nó được kéo dài và tăng lên. Với bản chất là một hợp chất amoni bậc bốn, pyridostigmin bromid gây ức chế thuận nghịch hoạt tính enzym cholinesterase có tác dụng giống neostigmin, nhưng tác dụng xuất hiện chậm và kéo dài hơn, vì thế thuốc được dùng chủ yếu trong điều trị bệnh nhược cơ. Khoảng cách giữa các liều của pyridostigmin dài hơn so với neostigmin, tạo thuận lợi trong điều trị bệnh nhược cơ. Vì thế có thể kết hợp pyridostigmin với neostigmin trong điều trị bệnh nhược cơ, thí dụ dùng pyridostigmin trong ngày và tối, neostigmin dùng vào buổi sáng.
– Thuốc gây đáp ứng cholinergic toàn thân bao gồm tăng trương lực cơ xương và cơ ruột, co đồng tử, co thắt tử cung, co thắt phế quản, chậm nhịp tim, tăng tiết ở các tuyến ngoại tiết. Pyridostigmin có tác dụng giống cholin trực tiếp trên cơ xương.

Dược động học:

– Pyridostigmin được hấp thu ít qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống của pyridostigmin chỉ khoảng 10 – 20%. Pyridostigmin được hấp thu nhiều nhất ở tá tràng.
– Pyridostigmin phân bố ở dịch ngoại bào. Thuốc không vào được hệ TKTW. Thuốc qua nhau thai và làm giảm hoạt tính cholinesterase huyết tương thai nhi sau khi mẹ uống thuốc liều cao. Thể tích phân bố khoảng 19 ± 12 lít.
– Pyridostigmin bị thủy phân bởi cholinesterase và cũng bị chuyển hóa ở gan.
– Khoảng 80 – 90% pyridostigmin được bài tiết qua thận ở dạng không chuyển hóa, thuốc và chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 1,05 – 1,86 giờ khi tiêm tĩnh mạch trong khi đó khi sử dụng thuốc qua đường uống thì nửa đời thải trừ kéo dài khoảng 3 giờ. Đặc biệt ở các người bệnh mất chức năng thận thì nửa đời thải trừ có thể kéo dài tới 6,3 giờ. Một phần rất nhỏ được thải qua sữa.
– Pyridostigmin bắt đầu có tác dụng sau 15 – 30 phút khi sử dụng qua đường uống hoặc tiêm bắp và sau 2 – 5 phút khi tiêm tĩnh mạch và kéo dài trong 6 – 8 giờ đối với đường uống, 2 – 3 giờ với đường tiêm tĩnh mạch.

Chỉ định

– Bệnh nhược cơ.
– Quá liều thuốc giãn cơ kiểu khử cực.
– Các trường hợp liệt ruột hoặc bí tiểu sau phẫu thuật.
– Đề phòng nhiễm độc thần kinh do phơi nhiễm khí ga (Hội chứng Soman trong quân đội).

Chống chỉ định

– Quá mẫn với các thuốc kháng cholinesterase. Người tắc ruột và tắc đường tiết niệu kiểu cơ học.

Thận trọng

– Người động kinh, hen phế quản, nhịp tim chậm, mới tắc mạch vành, cường đối giao cảm, cường tuyến giáp, loạn nhịp tim hoặc loét dạ dày. Tránh uống liều cao ở những người mắc chứng ruột kết to hoặc giảm nhu động dạ dày – ruột.
– Ở một số người, pyridostigmin bromid kéo dài tác dụng hơn neostigmin nên thường hay xảy ra các cơn tăng acetylcholin.
– Khi sử dụng pyridostigmin để điều trị bệnh nhược cơ, cần lưu ý rằng, với cùng một liều thuốc kháng cholinesterase, có thể có những đáp ứng khác nhau ở những nhóm cơ riêng biệt: Gây yếu ở một nhóm cơ này trong khi đó lại làm tăng lực cơ ở nhóm khác. Những cơ ở cổ và các cơ nhai, nuốt thường là nhóm cơ đầu tiên bị yếu đi khi dùng thuốc quá liều. Phải đo dung tích sống bất cứ khi nào tăng liều để có thể điều chỉnh liều thuốc kháng cholinesterase nhằm đảm bảo tốt chức năng hô hấp.
– Pyridostigmin qua được nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ, vì thế phải sử dụng thận trọng đối với người mang thai và cho con bú. Sử dụng thuốc có tác dụng chống tiết cholin hoặc tác dụng giống như atropin phải hết sức cẩn thận, khi người bệnh cũng được điều trị bằng pyridostigmin vì các triệu chứng quá liều có thể bị che lấp bởi pyridostigmin, hoặc ngược lại, các triệu chứng dùng pyridostigmin quá liều cũng có thể bị che lấp bởi atropin và các thuốc giống atropin.

Thời kỳ mang thai

– Tính an toàn của pyridostigmin ở người mang thai vẫn chưa được xác định. Những thuốc kháng cholinesterase có thể gây kích thích tử cung và gây đẻ non khi tiêm tĩnh mạch cho người mang thai gần kỳ sinh. Tuy nhiên, pyridostigmin đã được sử dụng trong thai kỳ mà không gây dị dạng cho thai.
– Đã quan sát được tình trạng yếu cơ tạm thời ở khoảng 10 – 20% trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng thuốc kháng cholinesterase để điều trị bệnh nhược cơ. Vì vậy, việc sử dụng pyridostigmin cho người mang thai cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy hại cho mẹ và con. Khi cần thiết phải sử dụng pyridostigmin cho người mẹ bị nhược cơ, có thể sử dụng một liều 1 giờ trước khi chuyển dạ ở giai đoạn hai để dễ dàng sinh nở và cần theo dõi trẻ sơ sinh trong suốt quá trình và ngay sau sinh.

Thời kỳ cho con bú

– Pyridostigmin bài tiết một phần vào sữa mẹ, vì vậy không nên dùng khi cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– ADR hay gặp nhất là nôn. ADR thường liên quan tới quá liều và thường thuộc 2 kiểu: Các triệu chứng giống muscarin và các triệu chứng giống nicotin.
– Triệu chứng chính của quá liều trong trường hợp bệnh nhược cơ là làm tăng yếu cơ.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– Toàn thân: Tăng tiết mồ hôi, chán ăn.
– Tuần hoàn: Nhịp tim chậm, nhưng thỉnh thoảng lại có giai đoạn nhịp tim nhanh.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, tăng nhu động, đau bụng, tiết nước bọt.
– Pyridoxin hydroclorid (vitamin b6)
– Hô hấp: Tăng tiết dịch, co thắt phế quản, viêm mũi. Thần kinh: Yếu cơ, liệt nhẹ, co giật, co cứng cơ cục bộ. Tiết niệu – sinh dục: Tiểu tiện không chủ động.
– Mắt: Co đồng tử, tăng tiết nước mắt, mờ mắt, viêm kết mạc.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Toàn thân: Chóng mặt.
– Tuần hoàn: Tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp. TKTW: Thao thức, mất ngủ.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Da: Ngoài da, rụng tóc.

Liều lượng và cách dùng

– Cách dùng: Pyridostigmin bromid có thể uống hoặc tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch rất chậm.
Liều lượng:
– Điều trị chứng nhược cơ: Liều lượng có thể thay đổi từng ngày, tùy theo tình trạng sức khỏe về thể chất và tinh thần của người bệnh. Liều phải điều chỉnh để người bệnh có mức liều cao lúc phải gắng sức nhiều (thí dụ 30 – 45 phút trước khi ăn để giúp người bệnh khi khó nuốt). Pyridogtigmin uống cùng với sữa hoặc thức ăn gây ít tác dụng phụ muscarinic.
– Dạng uống (siro và viên nén)
– Người lớn và thiếu niên: Có sự dao động liều lớn đối với từng bệnh nhân, mức liều thường từ 60 – 1 500 mg/ngày và chia làm 5 – 6 liều. Liều thường dùng là 600 mg/ngày. Trước hết dùng liều 30 – 60 mg, cách 3 – 4 giờ một lần. Sau đó, liều duy trì: 60 – 1 200 mg/ngày (thường dùng 600 mg).
– Trẻ em: Tổng liều hàng ngày thường là 7 mg/kg thể trọng (hoặc 200 mg/m2 diện tích cơ thể) chia làm 5 hoặc 6 lần. Có thể dùng liều đầu tiên là 30 mg cho trẻ dưới 6 tuổi hoặc 60 mg cho trẻ 6 – 12 tuổi. Liều này được tăng thêm dần 15 – 30 mg hàng ngày, cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn, nhưng tổng liều không vượt quá 360 mg/ngày.
– Dạng uống, tác dụng kéo dài (viên nén giải phóng hoạt chất từ từ)
– Điều trị bệnh nhược cơ nặng:
– Người lớn và thiếu niên: 180 – 540 mg/lần; 1 hoặc 2 lần/ngày, cách nhau ít nhất 6 giờ.
– Dạng tiêm (Tiêm tĩnh mạch rất chậm hoặc tiêm bắp)
– Người lớn và thiếu niên: 2 mg/lần; tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, cách 2 – 4 giờ/lần (xấp xỉ 1/30 của liều uống thường dùng) và cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng cường giao cảm.
– Trẻ em: 50 – 150 microgam/kg thể trọng, tiêm bắp 4 – 6 giờ/lần. Trẻ sơ sinh: Neostigmin thường được ưa dùng hơn, tuy pyridostigmin cũng đã được dùng. Liều từ 50 – 150 microgam/kg, tiêm bắp hoặc 5 – 10 mg uống cách 4 – 6 giờ/lần. Ít khi phải điều trị quá 8 tuần tuổi.
– Ghi chú: Trên thực tế, có thể sử dụng dung dịch pyridostigmin 0,25% – 0,5% để kích thích ruột khi bị liệt ruột sau phẫu thuật (tiêm dưới da, 1 – 3 ống/ngày; ống 1 ml; 0,1%).
– Chú ý: Tiêm tĩnh mạch atropin sulphat (0,6 – 1,2 mg) ngay trước khi tiêm pyridostigmin để giảm tối đa các ADR.
– Người lớn: Tiêm 0,1- 0,25 mg/kg/liều, thông thường liều 10 – 20 mg đủ hiệu quả.
– Trẻ em: Tiêm mức liều từ 0,1 – 0,25 mg/kg.
– Phòng hội chứng Soman – phơi nhiễm độc thần kinh do khí ga: Người lớn: Uống 30 mg mỗi 8 giờ, bắt đầu tiêm trước vài giờ khi phải tiếp xúc với hơi ga, dừng sử dụng khi có dấu hiệu nhiễm độc thần kinh. Sau đó sử dụng atropin và pralidoxim.

Tương tác thuốc

– Pyridostigmin dùng đường tiêm đối kháng một cách hiệu quả tác dụng của các thuốc giãn cơ không khử cực (như tubocurarin, metocurin, galamin hoặc pancuronium) và tương tác này được sử dụng có lợi trong điều trị nhằm đảo nghịch sự giãn cơ sau phẫu thuật.
– Atropin đối kháng với tác dụng muscarinic của pyridostigmin và tương tác này được sử dụng để chống các tác dụng muscarinic khi ngộ độc pyridostigmin.
– Dexpanthenol có thể hiệp đồng tác dụng với pyridostigmin bằng cách tăng sản xuất acetylcholin.
– Các thuốc kháng cholinesterase đôi khi có hiệu lực để đảo nghịch sự chẹn thần kinh – cơ do các kháng sinh aminoglycosid gây ra. Tuy nhiên, các kháng sinh aminoglycosid, các thuốc tê và một số thuốc mê, thuốc chống loạn nhịp, các thuốc gây cản trở dẫn truyền thần kinh cơ phải được sử dụng thận trọng ở người nhược cơ nặng và liều của pyridostigmin có thể phải tăng lên sao cho phù hợp.
– Các thuốc tăng tác dụng cũng như độc tính của pyridostigmin: Mức độ tác dụng của pyridostigmin có thể tăng khi sử dụng cùng với các thuốc chẹn beta, các chất tăng tiết cholin và succinyl cholin.
– Pyridostigmin có thể tăng mức độ tác dụng của các thuốc corticoid toàn thân và bạch quả và có thể làm giảm tác dụng của methocarbamol khi cùng sử dụng.

Độ ổn định và bảo quản

– Tránh xa tầm với của trẻ em, tránh nóng và ánh sáng trực tiếp. Không để thuốc tiêm và siro đông băng.
– Thuốc tiêm: Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 oC, tránh ánh sáng. Thuốc viên: Bảo quản lạnh từ 2 – 8 oC, tránh ánh sáng. Thuốc ổn định ở nhiệt độ phòng trong vòng 3 tháng.

Tương kỵ

– Tránh dùng pyridostigmin và atropin trong cùng một bơm tiêm.

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng (cơn tăng tiết acetylcholin)
– Tác dụng muscarinic: Đau quặn bụng, tăng nhu động ruột, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt và dịch phế quản, toát mồ hôi, co đồng tử.
– Tác dụng nicotinic: Yếu cơ, co cứng cơ cục bộ và chuột rút. TKTW: Kích động, thao thức, mất phản xạ, nói líu nhíu.
– Tuần hoàn: Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng tim.
– Tiêu hóa: Các triệu chứng tiêu hóa xảy ra sớm nhất sau khi uống thuốc: Chán ăn, buồn nôn, nôn, chuột rút bụng, ỉa chảy.
Xử trí:
– Ngừng thuốc ngay lập tức. Những tác dụng muscarinic là nặng nhất và có thể kiểm soát bằng atropin (2 mg, tiêm tĩnh mạch, sau đó tiêm bắp, cứ 2 – 4 giờ một lần, tùy theo cần thiết, để giảm khó thở), nhưng phải tránh quá liều atropin.
– Những tác dụng trên cơ xương sau quá liều pyridostigmin không dịu bớt khi điều trị bằng atropin.
– Người bệnh ngộ độc do dùng thuốc kháng cholinesterase không được dùng aminophylin, morphin, phenothiazin, thuốc an thần kinh, reserpin, succinylcholin, theophylin hoặc không được truyền một lượng dịch lớn.

Thông tin qui chế

– Pyridostigmin bromid có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Basori; Dostrep; Mestinon S.C.; Meshanon.