Khi nói đến thuốc kháng histamin người ta thường chỉ đó là thuốc kháng histamin ở thụ thể H1, và như tên gọi, đây là thuốc có tác dụng đối kháng, làm giảm các triệu chứng rối loạn do histamin gây ra. Histamin và dị ứng Histamin là một trong những chất sinh học trung gian giữ vai trò quan trọng trong sốc phản vệ và phản ứng dị ứng. Bình thường histamin có trong cơ thể (phần lớn là nguồn gốc nội sinh: từ histamin bị khử carboxyl tạo thành), tập trung nhiều trong các tế bào: bạch cầu đa nhân ưa kiềm (basophils), tế bào mast (mast cells) và các tế bào này có nhiều ở da, niêm mạc ruột, khí quản, phổi… Trong các tế bào, histamin kết hợp với heparin tạo thành phức hợp histamin-heparin không có hoạt tính. Chỉ khi nào có phản ứng kháng nguyên-kháng thể đưa đến dị ứng, hoặc có tác động của các yếu tố khác như: lạnh, tổn thương tế bào, hóa chất…, tế bào chứa phức hợp histamin-heparin bị kích thích phóng thích ra histamin dạng tự do. Chính histamin dạng tự do gây các triệu chứng bất lợi như:

– Trên hệ hô hấp: sổ mũi, hen suyễn (do co thắt khí quản).

– Trên da: nổi mề đay, phát ban, ngứa, phù Quincke

– Trên mắt: làm viêm, đỏ kết mạc mắt.

– Trên hệ tiêu hóa: gây sự tiết quá độ HCI và pepsin, gây tiêu chảy do co thắt ruột. orig & Inem

– Trên hệ tim mạch: gây giãn mạch, hạ huyết áp, gây co thắt tim. Histamin chỉ gây độc khi nó gắn với các tế bào ở tổ chức mô (da, mũi, hệ hô hấp, mắt…) ở những vị trí nhạy cảm gọi là thụ thể histamin (histamin receptor). Có 3 loại thụ thể histamin:

Thụ thể H1: là nơi gắn histamin gây hiệu ứng co thắt cơ trơn khí quản, ruột nhưng làm giãn cơ trơn mạch máu, tăng tính thấm mao mạch gây phù nề, kích thích tận cùng dây thần kinh gây ngứa (phát hiện năm 1939, 2-methylhistamin tác động chuyên biệt). Thuốc kháng thụ thể H1 được dùng trị dị ứng.

Thụ thể H2: là nơi gắn histamin gây tăng tiết dịch vị (phát hiện năm 1972, 4-methylhistamin tác động chuyên biệt). Thuốc kháng thụ thể H2 được dùng trị viêm loét dạ dày – tá tràng (cimetidin, ranitidin, famotidin…).

Thụ thể H3: Hiện diện ở hệ thần kinh trung ương với nhiệm vụ điều hòa tổng hợp và phóng thích histamin (phát hiện 1983, (R)-C -methylhistamin là chất chủ vận). Có thể ức chế tác động của histamin bằng cách: – Tiêu hủy histamin bằng histaminase (trích từ thận heo), kết quả rất kém, hiện nay không còn dùng làm thuốc. – Sửa chữa tác động bằng thuốc cho hiệu ứng trái (chữa ngược hạ huyết áp bằng ADRENALIN làm tăng huyết áp). Ngăn chặn sự tạo thành histamin (Tritoqualin, biệt dược: HYPOSTAMINE, ức chế sự khử histidin thành histamin)

– Ổn định màng tế bào để ngăn chặn sự phóng thích histamin dạng tự do ra khỏi tế bào: Natri cromoglycat (biệt dược LOMUDAL, INTAL). Ketotifen (Zaditène) tác động lên tế bào mast ở phổi ức chế sự phóng thích histamin gây co thắt khi quân nên dùng dự phòng hen suyễn. – Đối kháng tương tranh với histamin tại các thụ thể (thuốc kháng histamin). Cơ chế tác động của thuốc kháng histamin Thuốc kháng histamin trị được dị ứng vì đối kháng tương tranh thuận nghịch với histamin tại thụ thể H1 (tranh giành, thậm chí đánh bật histamin ra khỏi thụ thể để chiếm lấy thụ thể), histamin không gắn với thụ thể H1 sẽ không còn gây ra dị ứng. Phân loại thuốc kháng histamin Phân loại theo cấu trúc; chia thành nhiều nhóm gọi là nhóm các dẫn chất, gồm có: – Nhóm dẫn chất phenothiazin: promethazin (Phenergan, Pipolphen), alimemazin (Théralēne)… Nhóm dẫn chất piperazin: hydroxyzin (Atarax), cyclizin (Marezin), cinnarizin (Stugeron), cetirizin (Zyrtec). Nhóm dẫn chất ethanolamin: diphenhydramin (Nautamine, Benadryl), dimenhydrinat (Dramamin), clemastin (Tavist) – Nhóm dẫn chất alkylamin: clorpheniramin (Chlor-trimeton, Pheniram). dexclorpheniramin (Polaramine, Polaramine repetabs), pheniramin (Trimeton). – Nhóm dẫn chất ethylendiamin: tripelamin (PBZ, Ahistamin), pyrilamin (Nisaval), antazolin (Antistin). – Nhóm dẫn chất piperidin: cyproheptadin (Periactin, Pentol). terfenadin (Teldan)

Trong thực tiễn điều trị, khi chọn thuốc thuộc một nhóm không đạt yêu cầu người ta chọn thuốc thuộc nhóm khác với hy vọng sự khác nhau về cấu trúc hóa học sẽ đưa đến hiệu quả trong điều trị hoặc không gây tác dụng phụ. Phân loại theo thế hệ: theo thời gian thuốc ra đời và lợi điểm, thuốc được chia làm 2 thế hệ. – Thế hệ thứ 1: còn gọi thuốc kháng histamin cổ điển, bao gồm thuốc được ra đời đầu tiên từ năm 1939 đến thuốc của những năm 1970. Thuốc cổ điển có 2 bất lợi: gây buồn ngủ và thời gian tác dụng ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày (các nhà dược học phải cải tiến dạng bào chế từ Polaramine (dạng viên nén thường chứa 2mg hoạt chất) phải uống 4 lần trong ngày cải tiến thành Polaramine repetabs (dạng viên 2 lớp chứa 6mg hoạt chất) uống 1-2 lần trong ngày. Thế hệ thứ 2: gồm các thuốc xuất hiện từ năm 1980 như: cetirizin, astemizol, loratidin, mequitazin, terfenadin, fexofenadin… Thuốc thế hệ mới này khắc phục được 2 bất lợi của thuốc thế hệ 1. Nhờ có cấu trúc hóa học không thấm vào mỡ (lipophobic), thuốc thế hệ mới không xâm nhập hệ thần kinh trung ương nên không gây buồn ngủ cũng như không gây tác dụng phụ liệt đối giao cảm (hay tác dụng chống tiết cholin như: khô miệng, táo bón, rối loạn điều tiết mắt…). Nhờ thời gian bản hủy dài, một số thuốc mới như: astemizol, loratidin, cetirizin chỉ cần uống một lần trong ngày. Hạn chế của thuốc kháng histamin Phạm vi điều trị của thuốc kháng histamin có giới hạn do hai hạn chế sau: – Do tác dụng chỉ là đối kháng tương tranh thuận nghịch với histamin tại thụ thể nên trong trường hợp rối loạn có sự phóng thích ồ ạt quá nhiều histamin như bị sốc phản vệ, một mình thuốc kháng histamin không thể giải quyết được mà phải kết hợp thêm thuốc khác. Trong dị ứng, không chỉ có histamin mà còn có một số chất sinh học trung gian khác tham gia gây phản ứng. Như trong viêm mũi dị ứng đưa đến: ngứa mũi, nhảy mũi, sổ mũi nước, nghẹt mũi, ngoài histamin còn có vai trò của các prostaglandin, các leukotrien, các kinin. Vì vậy, một mình thuốc kháng histamin có khi không tác dụng hoặc chỉ làm giảm nhẹ triệu chứng dị ứng. Các chỉ định của thuốc kháng histamin – Trị hoặc phòng một số biểu hiện của dị ứng cấp tính trong sổ mũi mùa, côn trùng chích, viêm mũi dị ứng, viêm da dị ứng, nổi mề đay, viêm kết mạc dị ứng, sẩn ngứa, phù Quincke. – Phụ trợ trong điều trị sốc phản vệ (phải kết hợp nhiều thuốc như: adrenalin + corticoid + kháng histamin + thở oxy). B Ngoài trị dị ứng, một số thuốc kháng histamin còn được dùng: chống nôn say tàu xe (dimephydrinat, diphenhydramin, cinarizin…), tri nhức nửa đầu (cinnarizin, dimethothiazin), trị hội chứng Ménière (hydroxyzin), kích thích sự flunarizin, thèm ăn (cyproheptadin, nhiều nước bỏ chỉ định này) dùng như thuốc an thần gây ngủ (promethazin, doxylamin). Những điều lưu ý trong sử dụng thuốc kháng histamin – Thuốc kháng histamin chỉ trị triệu chứng dị ứng (ho, sổ mũi nước, nổi mề đay, ngứa…). Cần tìm ra và loại trừ kháng nguyên (thức ăn, thuốc, môi trường sống) thì mới trị tận gốc được bệnh. – Nhiều biệt dược trị cảm – sổ mũi (Contac, Decolgen fort, Cetamol F, Actifed, Comtrex, Denoral…) hoặc trị ho (Toplexil, Atussin, Rhinathiol – Promethazine), trong thành phần có chứa thuốc kháng histamin cổ điển gây buồn ngủ (như clorpheniramin). Vì vậy, cần lưu ý người sử dụng về tác dụng gây buồn ngủ, tránh dùng thuốc nếu phải làm việc, đòi hỏi sự tập trung, tỉnh táo và tránh uống rượu khi đang dùng thuốc. Hơn nữa, trong thuốc loại này còn chứa thêm thuốc làm co mạch, chống sung huyết ở niêm mạc mũi (như phenylpropanolamin, ephedrin, pseudoephedrin) cần tránh dùng ở người bị cao huyết áp, trẻ còn quá nhỏ tuổi. n Tác dụng phụ gây buồn ngủ của thuốc kháng histamin cổ điển có khi được dùng như chỉ định chính thức trị mất ngủ. Nên lưu ý chỉ dùng thuốc trong trường hợp này trong thời gian ngắn và lưu ý các bà mẹ không được dùng thuốc cho trẻ ngủ kéo dài. Trẻ dùng thuốc gây buồn ngủ kéo dài sẽ mỏi mệt, không phát triển tốt trí tuệ. Ở ta hiện nay vẫn còn dùng cyproheptadin (Periactin, Peritol) trị chứng chán ăn (nhiều nước không dùng chỉ định này). Nên lưu ý các đối tượng không được dùng cyproheptadin: + Phụ nữ có thai (thuốc ảnh hưởng đến thai), phụ nữ cho con bú (thuốc ức chế sự tiết sữa), trẻ con dưới 2 tuổi. Người cao tuổi cũng nên tránh dùng cyproheptadin. + Có tình trạng không dung nạp thuốc kháng histamin: trẻ con bị kích thích vật vã, người lớn bị dị ứng bởi chính thuốc kháng histamin. Vào năm 1990, một báo cáo khoa học đăng trong tạp chí The American Medical Association tường trình một trường hợp tử vong của một phụ nữ khi người này dùng cùng lúc thuốc terfenadin và ketoconazol. Sau đó, nhiều báo cáo khác cho thấy dùng terfenadin chung với các kháng sinh họ macrolid (như erythromycin, josamycin, clarithromycin) hoặc thuốc kháng nấm Ketoconazol, itraconazol sẽ bị rối loạn nhịp tim. Vì vậy, hiện nay FDA Mỹ đã cấm dùng terfenadin và thay thế bằng fexofenadin (Telfast) Fexofenadin là chất chuyển hóa của terfenadin khi dùng không bị gan chuyển hóa nên tránh được tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa với các thuốc khác, không đưa đến rối loạn nhịp tim vừa kể. Ở ta không cấm dùng terfenadin nhưng bắt buộc chi dùng khi có toa bác sĩ (các thuốc kháng histamin khác được bán không cần toa). Nên lưu ý astemizol có thể gây tương tác thuốc giống terfenadin, hiện nay ở ta đã cấm sử dụng. Thận trọng trong sử dụng thuốc giảm đau Đau là triệu chứng thường hay gặp ở người bệnh. Vì vậy, thuốc giảm đau là loại thuốc được dùng thường xuyên và phổ biến nhất. Có nhiều loại thuốc giảm đau khác nhau, trong đó có thuốc giảm đau mạnh nhưng lại có tác dụng gây nghiện hoặc có thuốc dùng lâu dài sẽ gây tác dụng phụ nặng nề là làm viêm loét dạ dày tá tràng. Để giúp việc sử dụng thuốc giảm đau hợp lý, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đề ra 3 bậc thang dùng thuốc giảm đau như sau. Bậc 1 là khi đau nhẹ và vừa ta nên dùng thuốc giảm đau thông thường mua không cần có toa của bác sĩ là Paracetamol hoặc thuốc nằm trong nhóm có tên gọi chung là thuốc chống viêm không steroid (viết tắt là NSAID, gồm có: aspirin, ibuprofen, diclofenac…). Nếu dùng thuốc giảm đau bậc 1 là Paracetamol hay aspirin không cải thiện có nghĩa người bệnh bị đau ở bậc cao hơn tức đau nặng ở bậc 2 hoặc đau dữ dội như đau ung thư là đau bậc 3. Lúc này phải dùng đến thuốc giảm đau loại gây nghiện có nguồn gốc thuốc phiện với loại trung bình như codein hoặc loại mạnh như morphin. Thuốc giảm đau bậc 2 và 3 có tính chất gây nghiện bắt buộc phải để cho bác sĩ điều trị chỉ định, tức là chỉ được dùng khi có đơn thuốc được ghi bởi bác sĩ

Riêng thuốc giảm đau bậc 1 là Paracetamol và các thuốc NSAID (trong đó có aspirin) là loại hay được dùng nhất vì mua ở nhà thuốc dễ dàng không cần đến toa của bác sĩ. Chính vì thuốc giảm đau bậc 1 có thể mua dễ dàng, sử dụng rộng rãi và dùng ngày càng tăng liều đã đưa đến tỷ lệ tai biến do thuốc này ngày càng tăng ở nhiều nước trên thế giới. Sự tự ý sử dụng thuốc và không biết được các tác dụng phụ tiềm tàng, không biết được sự khác nhau giữa các thuốc giảm đau thường làm cho người bệnh lơ là trong lựa chọn thuốc, dùng bất cứ thuốc gì mà họ tự cho là thích hợp, dùng trong thời gian rất dài và thế là bị các tai biến trầm trọng. Nhiều người đã biết rằng dùng thuốc Paracetamol để giảm đau là an toàn hơn aspirin hoặc các thuốc NSAID khác ở chỗ Paracetamol không gây hại dạ dày, tức không gây viêm loét dạ dày – tá tràng. Gần đây, nhiều chuyên gia quốc tế trong nhiều thông báo khác nhau đã nhấn mạnh đến sự lưu ý đặc biệt đến nguy cơ bị tác dụng phụ của thuốc giảm đau đối với 2 nhóm người: Nhóm người bị hen suyễn và nhóm người có vấn đề về tim mạch. Trước hết, đối với người bị hen suyễn hoặc người có cơ địa dễ bị dị ứng nên lưu ý không nên dùng thuốc aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác. Bởi vì loại thuốc giảm đau này có thể gây co thắt phế quản. Làm khởi phát cơn hen, làm triệu chứng hen suyễn nặng thêm đến mức có thể nguy hiểm đến tính mạng. Hội chứng bị lên cơn hen suyễn do dùng thuốc aspirin hay nói chung do dùng thuốc NSAID được gọi là hội chứng AIA (viết tắt của Aspirin Induced Asthma). Ở Pháp, có đến 25% bệnh nhân hen phải đưa đi cấp cứu ở bệnh viện, làm thông khí đường thở do bị hội chứng AIA. Trên thế giới, tỷ lệ bệnh nhân bị hen suyễn ngày một gia tăng, và các bệnh nhân này có lúc phải dùng thuốc giảm đau để trị bệnh. Do hội chứng AIA khó lường trước được, cho nên người có tiền sử bị dị ứng nên thận trọng tránh dùng aspirin hoặc thuốc NSAID nào khác, ngoại trừ được bác sĩ chỉ định thuốc vì sự cần thiết, để tránh lên cơn hen. Thứ đến, những người đang có bệnh lý về tim mạch phải hết sức thận trọng trong lựa chọn thuốc giảm đau. Nên tránh dùng các thuốc NSAID nói chung (ngoại trừ aspirin liều thấp có tác dụng ngừa huyết khối có thể được bác sĩ tim mạch chỉ định dùng để ngừa đau thắt ngực, ngừa nhồi máu cơ tim). Nếu tự ý dùng thuốc NSAID có thể làm tăng nguy cơ suy tim ở người cao tuổi đang dùng thuốc lợi tiểu để trị bệnh tăng huyết áp. Hoặc thuốc aspirin có thể làm tăng huyết áp ở người đang mắc bệnh cao huyết áp. Cần ghi nhận thêm về trường hợp đau do viêm xương khớp. Viêm xương khớp hay còn gọi thoái hóa khớp là một loại bệnh viêm khớp thường hay gặp ở người cao tuổi. Khi bị đau do viêm, trong đó có viêm xương khớp, nhiều người thường nghĩ ngay đến việc dùng thuốc NSAID. Tuy nhiên, như đã trình bày ở trên, thuốc NSAID luôn có nguy cơ gây tác dụng phụ, đặc biệt đối với người cao tuổi. Theo hướng dẫn mới trong điều trị đau do viêm xương khớp được đề nghị bởi Hiệp hội Điều trị bệnh thấp khớp của châu Âu và Hiệp hội Điều trị đau Hoa Kỳ, trong trường hợp bị bệnh viêm xương khớp từ nhẹ-đến-vừa, Paracetamol là thuốc được lựa chọn dùng thử đầu tiên vì thuốc không gây ra một số tác dụng phụ thường thấy khi dùng thuốc giảm đau khác ví dụ như bị rối loạn dạ dày và nguy hiểm hơn là các vấn đề về tim mạch. Nếu Paracetamol tỏ ra có hiệu quả sẽ được tiếp tục dùng lâu dài. Nếu Paracetamol tỏ ra kém hiệu quả sẽ được phối hợp dùng thêm thuốc NSAID hoặc thay thế hẳn bằng thuốc NSAID. Đương nhiên khi dùng thuốc NSAID, bác sĩ điều trị sẽ có sự chọn lựa thuốc thích hợp hoặc chỉ định biện pháp phòng chống tác dụng phụ do thuốc NSAID gây nên

Riêng thuốc Paracetamol, tuy an toàn hơn aspirin trong một số trường hợp, ta vẫn phải lưu ý độc tính của nó đối với Người ta ghi nhận đã có khá nhiều trường hợp ngộ độc Paracetamol dẫn đến hoại tử tế bào gan, đặc biệt ở người cao tuổi hoặc ở người có chức năng gan hoạt động kém: Paracetamol gây nhiễm độc gan là do dùng quá liều. Vì vậy, nên lưu ý: – Không được dùng Paracetamol để tự điều trị cảm sốt, giảm đau quá 10 ngày ở người lớn và quá 5 ngày ở trẻ con, trừ khi được bác sĩ hướng dẫn. – Đối với người lớn, liều thông thường không nên quá 3g/ngày (mỗi lần chỉ nên dùng 500mg-1000mg, một ngày không quá 3 lần). Riêng người cao tuổi nên dùng liều thấp hơn do chức năng gan đã kém. Ở nước ngoài, người ta ghi nhận người cao tuổi dễ bị ngộ độc, do dùng quá liều Paracetamol chỉ vì tự ý dùng nhiều thuốc với tên biệt dược khác nhau, nhưng thực chất chứa cùng một hoạt chất là Paracetamol mà bản thân người đó không biết. – Người uống rượu nhiều không nên dùng bừa bãi Paracetamol, đặc biệt không nên uống thuốc với mục đích “ngừa nhức đầu, để uống rượu không say” (cũng giống như một số người trước khi uống rượu thường uống vài viên aspirin để tăng “đô”, nhưng tăng “đô” đâu không thấy, chỉ làm hại dạ dày, có nguy cơ bị xuất huyết tiêu hóa!). Paracetamol và rượu đều có hại cho gan, do đó nếu kết hợp sẽ làm tăng độ nguy hại lên nhiều lần. Tóm lại, những điều trình bày ở trên cho thấy, việc chọn và dùng thuốc giảm đau không phải là việc đơn giản, hời hợt mà đòi hỏi phải có sự thận trọng đúng mức. Đối với người sử dụng thuốc khi cần giảm đau chỉ nên dùng thuốc giảm đau bậc 1 và nên chọn Paracetamol là thuốc dùng đầu tiên, dùng đúng liều và không dùng kéo dài. Nếu tình trạng đau không cải thiện hoặc cải thiện, sau đó lại tái phát, ta nên đến cơ sở điều trị để được bác sĩ khám, xác định nguyên nhân và giúp chọn loại thuốc giảm đau thích hợp. Không nên tự ý dùng bất cứ loại thuốc giảm đau nào mà mình không rõ hoặc dùng loại thuốc giảm đau bậc cao hơn, bậc 2 hoặc bậc 3, có thể bị nghiện thuốc và tai biến nguy hiểm. Ở đây xin được nói thêm về dạng thuốc băng dán giảm đau. Đây là dạng thuốc là miếng băng dán dùng dán lên da và có hai loại. Loại băng dán chỉ cho tác dụng tại chỗ tức là dán lên da, dược chất giảm đau (như thuốc chống viêm không steroid ketoprofen hoặc methyl salicylat) thấm vào da làm giảm đau chống viêm tại chỗ hơn. Có loại thứ hai, dù là miếng băng dán, khi dán lên da dược chất sẽ thấm xuyên qua da để vào tĩnh mạch dưới da, vào máu và cho tác dụng giảm đau toàn thân. Hiện nay người bị đau dữ dội như đau ung thư có thể dùng băng dán Durogesie (chứa dược chất gây nghiệm fentanyl) để giảm đau và bắt buộc phải dán đúng cách theo chỉ định và hướng dẫn của bác sĩ điều trị đau do ung thư