Tên chung quốc tế: Levomepromazine.
Mã ATC: N05AA02.
Loại thuốc: Thuốc chống loạn thần, giảm đau không gây nghiện, an thần.

Dạng dùng và hàm lượng

– Viên có vạch chia (dạng methotrimeprazin maleat): 25 mg.
– Dung dịch uống (dạng methotrimeprazin hydroclorid): 40 mg (base)/ml.
– Siro (dạng methotrimeprazin hydroclorid): 25 mg (base)/ml. Ống tiêm (dạng methotrimeprazin hydroclorid): 25 mg/ml. Methotrimeprazin hydroclorid 1,11 g tương đương 1 g methotrimeprazin.
– Methotrimeprazin maleat 1,35 g tương đương 1 g methotrimeprazin.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Methotrimeprazin, trước đây gọi là levomepromazin, là dẫn chất của phenothiazin có tác dụng dược lý tương tự clorpromazin và promethazin. Tuy nhiên, một số tác dụng trung ương của clorpromazin đã được khuếch đại ở methotrimeprazin. Cơ chế tác dụng của methotrimeprazin được cho là có tác dụng mạnh trên các thụ thể acetylcholin và 5-HT2A. Tác dụng an thần, khả năng tăng cường tác dụng gây ngủ và giảm đau mạnh hơn. Methotrimeprazin giảm đau giống morphin và meperidin (15 mg methotrimeprazin hydroclorid có tác dụng giảm đau về lâm sàng tương đương 10 mg morphin sulfat hoặc 75 mg meperidin hydroclorid). Cho đến nay, chưa có báo cáo dùng thuốc này dẫn đến dấu hiệu nghiện thuốc, lệ thuộc thuốc hoặc hội chứng cai thuốc, ngay cả khi dùng liều cao hoặc kéo dài. Tác dụng giảm đau tối đa thường đạt được trong vòng 20 – 40 phút sau khi tiêm bắp và duy trì khoảng 4 giờ. Thuốc tỏ ra không tác động đến phản xạ ho. Ức chế hô hấp ít xảy ra với methotrimeprazin. Tác dụng ức chế điều hòa thân nhiệt và khả năng chẹn các phản xạ có liên quan của methotrimeprazin mạnh gấp 2 – 4 lần so với clorpromazin. Tác dụng chống nôn và kháng cholinergic tương đương. Methotrimeprazin là chất đối kháng thụ thể histamin rất mạnh, gấp khoảng 2 lần cho mỗi liều tính theo mg và methotrimeprazin cũng có tác dụng chống phù rất mạnh, ước lượng gấp khoảng 5 lần so với clorpromazin chống phù do serotonin.

Dược động học

– Sau khi uống, nồng độ đỉnh methotrimeprazin trong huyết tương đạt được từ 1 – 4 giờ và sau khi tiêm bắp từ 30 – 90 phút. Khoảng 50% thuốc uống vào tuần hoàn toàn thân.
– Methotrimeprazin chuyển hóa ở gan thành sulfoxid, sau đó liên hợp acid glucuronic và bài tiết nhiều vào nước tiểu dưới dạng các chất liên hợp. Một lượng nhỏ thuốc dạng không biến đổi bài tiết vào phân và nước tiểu (1%). Nửa đời huyết thanh của thuốc khoảng 30 giờ. Các chất chuyển hóa cũng có tác dụng, nhưng kém hơn so với thuốc nguyên dạng. Bài tiết tương đối chậm và các chất chuyển hóa vẫn có trong nước tiểu tới 1 tuần sau khi dùng một liều duy nhất.

Chỉ định

– Bệnh tâm thần phân liệt, loạn thần chu kỳ, loạn thần giai đoạn hưng cảm, loạn thần thực thể. Rối loạn nhân cách có thái độ gây gổ và hành vi hướng ngoại quá mức.
– Điều trị đau quá mức, phối hợp với các thuốc giảm đau.
– Để giảm đau và an thần khi cần tránh gây ức chế hô hấp trong khi chuyển dạ đẻ.
– Tiền mê trước khi mổ.

Chống chỉ định

– Quá mẫn với phenothiazin.
– Bệnh thận, tim hoặc gan nặng hoặc có tiền sử co giật. Quá liều barbiturat, opiat hoặc rượu.
– Hôn mê.
– Giảm bạch cầu và có tiền sử giảm bạch cầu hạt. Bệnh nhược cơ.

Thận trọng

– Vì methotrimeprazin có thể gây hạ huyết áp thế đứng đáng kể, người bệnh dùng thuốc phải nằm tại giường hoặc phải được giám sát chặt chẽ ít nhất trong 6 – 12 giờ sau mỗi lần uống những liều đầu tiên. Cần thận trọng khi dùng thuốc cho người cao tuổi hoặc người suy nhược có bệnh tim vì nguy cơ hạ huyết áp nặng. Ở những người này cần phải giảm liều đầu tiên và có thể tăng dần nếu cần trong khi đó phải kiểm tra thường xuyên mạch và huyết áp.
– Đối với người dùng thuốc thời gian dài, phải định kỳ xét nghiệm máu và test gan, vì có thể có các tác dụng phụ về huyết học và gan nặng. Natri metabisulfit chứa trong methotrimeprazin hydroclorid tiêm có thể gây phản ứng kiểu dị ứng, bao gồm phản vệ và cơn hen nguy kịch hoặc nhẹ, ở một số người nhạy cảm (hay xảy ra ở người có tiền sử hen). Cần chuẩn bị phương tiện cấp cứu sẵn sàng. Nếu xảy ra hạ huyết áp nghiêm trọng về lâm sàng, phải dùng phenylephrin hoặc methoxamin. Không được dùng adrenalin vì có thể làm huyết áp hạ thêm.
– Thận trọng khi chỉ định cho các rối loạn tâm thần hưng cảm.

Thời kỳ mang thai

– Giống như các phenothiazin khác, không được dùng methotrimeprazin cho người bệnh ở ba tháng cuối thai kỳ, vì tăng nguy cơ ADR về thần kinh và vàng da cho trẻ sơ sinh. Nên tránh dùng các thuốc an thần kinh trong ba tháng cuối thai kỳ. Tuy nhiên, có thể cho methotrimeprazin trong lúc chuyển dạ đẻ, vì rất ít khi xảy ra giảm cơn co tử cung.

Thời kỳ cho con bú

– Với liều dùng để giảm đau trong khi chuyển dạ, sữa mẹ có thể chứa một lượng thuốc không đáng kể. Nhưng xét về nồng độ và liều lượng ở trẻ nhỏ, rất nhiều khả năng là không có bất kỳ nguy cơ nào cho trẻ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– ADR của methotrimeprazin giống như các phenothiazin khác, nhưng hạ huyết áp thế đứng nặng hơn và xảy ra thường xuyên hơn. Thường gặp, ADR > 1/100
– Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, tim đập nhanh, đánh trống ngực. Thần kinh: Hội chứng ngoại tháp: Loạn trương lực cơ cấp, đứng ngồi không yên, hội chứng Parkinson, run quanh miệng, loạn động muộn (sau điều trị dài ngày).
– Tác dụng hệ thần kinh tự quản: Khô miệng, nhìn mờ, bí tiểu tiện, táo bón, buồn ngủ.
– Da: Mẫn cảm ánh sáng, phát ban ngoài da, phản ứng quá mẫn (mày đay, dát sần, chấm xuất huyết hoặc phù).
– Hô hấp: Sung huyết mũi (ngạt mũi).
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Mắt: Rối loạn điều tiết.
– Nội tiết và chuyển hóa: Vú to ở nam, thay đổi về tính dục, tăng cân. Tiết niệu – sinh dục: Khó tiểu tiện.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau vùng dạ dày. Thần kinh – cơ: Run.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Thần kinh: Hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh, rối loạn điều hòa thân nhiệt, hạ thấp ngưỡng co giật.
– Da: Da biến màu (nhiễm sắc xám – xanh do dùng thuốc dài ngày). Nội tiết và chuyển hóa: Tiết nhiều sữa.
– Tiết niệu – sinh dục: Liệt dương.
– Huyết học: Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu. Gan: Vàng da ứ mật, nhiễm độc gan.
– Mắt: Bệnh võng mạc sắc tố.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Để tránh hạ huyết áp thế đứng, người bệnh dùng thuốc phải nằm tại giường hoặc phải được theo dõi ít nhất 6 – 12 giờ, sau mỗi lần uống những liều đầu tiên.
– Liều đầu tiên ở người cao tuổi hoặc người có bệnh tim phải giảm và có thể tăng dần nếu cần, trong khi đó phải kiểm tra thường xuyên mạch và huyết áp.
– Bốn hội chứng thần kinh (loạn trương lực cơ cấp, đứng ngồi không yên, hội chứng Parkinson và hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh hiếm gặp) thường hay xuất hiện ít lâu sau khi dùng thuốc và hai hội chứng xuất hiện muộn (thỉnh thoảng run quanh miệng và loạn vận động muộn) xảy ra sau khi dùng thuốc dài ngày.
– Phản ứng loạn trương lực cơ cấp đáp ứng rất tốt khi tiêm các thuốc chống Parkinson kháng cholinergic. Uống các thuốc kháng cholinergic cũng có thể phòng được loạn trương lực cơ.
– Đứng ngồi không yên đáp ứng kém với các thuốc chống Parkinson. Phải giảm liều lượng. Dùng benzodiazepin hoặc liều trung bình propranolol có thể có ích lợi.
– Hội chứng Parkinson thường được xử trí bằng các thuốc chống Parkinson (thí dụ benztropin) có tính chất kháng cholinergic hoặc amantadin.
– Hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh hiếm gặp nhưng nặng và có tỷ lệ tử vong cao (trên 10%). Điều trị hội chứng này phải nhanh và mạnh, làm hạ nhiệt do sốt cao bằng dùng khăn lạnh v.v., giải quyết tình trạng mất nước và hỗ trợ toàn thân. Các biện pháp đặc hiệu gồm có thuốc chủ vận dopamin, amantadin và bromocriptin, và thuốc chống co cơ dantrolen.
– Loạn động muộn xuất hiện hàng tháng hoặc hàng năm sau khi bắt đầu dùng thuốc chống loạn thần và khoảng 50% trường hợp là sẽ không hồi phục. Các yếu tố nguy cơ đối với loạn động muộn gồm có tuổi cao, bệnh não thực thể, triệu chứng “phủ định”, tiền sử hội chứng Parkinson và nghiện rượu, liều cao và/hoặc dùng lâu dài. Điều trị gồm giảm liều khi có thể. Có nhiều liệu pháp đặc hiệu đã được thử gồm có các thuốc làm giảm dopamin như tetrabenazin, benzodiazepin được dùng làm thuốc giãn cơ toàn thân và lithi.
– Run quanh miệng đáp ứng tốt với các thuốc kháng cholinergic và với ngừng thuốc.
– Vàng da xảy ra ít ngày sau khi điều trị trong tuần thứ 2 đến tuần thứ 4. Vàng da thường nhẹ và có thể hết khi cho dùng thuốc tiếp tục. Nếu một người bệnh bị vàng da do thuốc an thần kinh mà cần phải dùng thuốc liên tục, có lẽ an toàn nhất là dùng liều thấp của một thuốc mạnh khác.
– Rối loạn về máu: Đôi khi có tăng hoặc giảm nhẹ bạch cầu và tăng bạch cầu ưa eosin. Giảm bạch cầu hạt là một biến chứng nặng nhưng hiếm xảy ra (không quá 1/10 000 người bệnh). Biến chứng này thường xảy ra vào 8 – 12 tuần đầu điều trị, cần phải theo dõi máu hàng tuần trong 18 tuần đầu và sau đó ít nhất mỗi tháng 1 lần. Bằng cách này, có thể ngăn ngừa được hầu hết các trường hợp dẫn đến mất bạch cầu hạt có khả năng gây tử vong.
– Cách phòng ngừa tốt nhất là dùng liều thấp nhất có hiệu quả của thuốc chống loạn thần điều trị dài ngày và ngừng điều trị ngay khi thấy cần thiết hoặc khi không đạt được đáp ứng mong muốn.

Liều lượng và cách dùng

– Cách dùng: Thuốc có thể dùng đường uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.
Liều dùng:
Uống:
Người lớn và thiếu niên:
– Loạn thần và đau nặng: Ban đầu uống 50 – 75 mg (base)/ngày chia làm 2 hoặc 3 lần, uống vào bữa ăn, liều tăng dần nếu cần và người bệnh chịu được thuốc. Nếu liều ban đầu cần đến 100 – 200 mg/ngày, người bệnh phải nằm tại giường trong vài ngày đầu để tránh giảm huyết áp thế đứng. Có thể cần đến liều 1 g hoặc hơn mỗi ngày để điều trị loạn thần nặng.
– An thần hoặc đau vừa: Ban đầu uống 6 – 25 mg (base)/ngày chia làm 3 lần, uống vào bữa ăn, liều tăng dần nếu cần và người bệnh dung nạp thuốc. Có thể giảm buồn ngủ ban ngày, nếu cần, bằng cách chia liều hàng ngày không đều nhau, phần liều cao uống vào ban đêm. Trẻ em:
– Loạn thần hoặc đau hoặc an thần: Liều ban đầu: 0,25 mg (base)/kg/ngày chia làm 2 hoặc 3 lần, uống cùng bữa ăn; liều tăng dần nếu cần và người bệnh dung nạp được thuốc. Liều không được vượt quá 40 mg/ngày ở trẻ dưới 12 tuổi.
– Người cao tuổi: 1/2 liều thông thường ở người lớn.
– Người bệnh tâm thần thực thể hoặc bị trạng thái lú lẫn cấp phải dùng liều ban đầu bằng 1/3 hoặc 1/2 liều thông thường ở người lớn. Liều tăng dần nhưng không sớm quá cách 2 – 3 ngày, nên cách 7 – 10 ngày nếu có thể.
Tiêm:
– Người lớn và thiếu niên:
– Bệnh tâm thần nặng hoặc đau cấp tính, khó chữa: Tiêm bắp ban đầu: 10 – 20 mg cách nhau 4 – 6 giờ, liều có thể tăng khi cần đối với đau và an thần.
– Đau trong sản khoa: Tiêm bắp ban đầu: 15 – 20 mg; điều chỉnh liều và tiêm nhắc lại khi cần.
– Đau sau phẫu thuật: Tiêm bắp: 2,5 – 7,5 mg ngay sau phẫu thuật, điều chỉnh liều và tiêm nhắc lại cách nhau 3 – 4 giờ khi cần. Sau khi cho liều đầu tiên, người bệnh phải nằm tại giường ít nhất 6 giờ để tránh giảm huyết áp thế đứng, chóng mặt hoặc ngất. Tác dụng còn lại của thuốc mê có thể cộng thêm vào tác dụng của thuốc này.
– An thần trong tiền mê: Tiêm bắp: 2 – 20 mg/45 phút – 3 giờ trước khi phẫu thuật.
– Bổ trợ gây mê trong khi phẫu thuật hoặc chuyển dạ đẻ: Tiêm truyền tĩnh mạch: 10 – 25 mg pha trong 500 ml dung dịch dextrose 5%, truyền với tốc độ 20 – 40 giọt/phút.
Trẻ em:
– Bệnh tâm thần hoặc đau nặng: Tiêm bắp: 62,5 – 125 microgam/kg/ ngày tiêm 1 lần hoặc chia nhiều lần.
– Bổ trợ gây mê trong phẫu thuật: Truyền tĩnh mạch 62,5 microgam/ kg pha trong 250 ml dung dịch dextrose 5%, truyền với tốc độ 20 – 40 giọt/phút.
Người cao tuổi:
– Đau: Tiêm bắp ban đầu 5 – 10 mg cách 4 – 6 giờ/lần, liều tăng dần khi cần và người bệnh dung nạp được.

Tương tác thuốc

– Thuốc hạ huyết áp: Vì có thể xảy ra tăng tác dụng hạ huyết áp, nên chống chỉ định dùng methotrimeprazin cho người bệnh đang dùng thuốc hạ huyết áp, kể cả thuốc ức chế monoamin oxydase.
– Methotrimeprazin và các chất chuyển hóa được ghi nhận có khả năng ức chế hệ enzym cytochrom P450 2D6. Vì vậy khi phối hợp methotriprazin với các thuốc khác chuyển hóa qua enzym CYP2D6 thì có thể làm tăng nồng độ các thuốc này, hậu quả dẫn đến tăng tác dụng điều trị hoặc tăng độc tính như các thuốc chống loạn nhịp quinidin, disopyramid, procainamid, amiodaron, sotalol và dofetilid.
– Thuốc ức chế TKTW: Methotrimeprazin có tác dụng cộng hoặc có thể tăng cường tác dụng của các thuốc ức chế TKTW khác như opi hoặc các thuốc giảm đau khác, barbiturat hoặc các thuốc an thần khác, thuốc kháng histamin, thuốc trấn tĩnh hoặc rượu. Vì vậy phải thận trọng để tránh quá liều.
– Thuốc kháng acetylcholin: Thuốc có thể tăng cường tác dụng của các thuốc kháng acetylcholin và các thuốc giãn cơ xương như succinylcholin. Phải thận trọng khi dùng thuốc đồng thời với atropin hoặc scopolamin vì có thể xảy ra tim đập nhanh, tụt huyết áp và các phản ứng hệ TKTW như kích thích, mê sảng và các triệu chứng ngoại tháp có thể bị nặng lên. Khi dùng methotrimeprazin đồng thời với atropin hoặc scopolamin, phải giảm liều atropin hoặc scopolamin.
– Epinephrin (adrenalin): Methotrimeprazin đảo ngược tác dụng co mạch của adrenalin.
– Các thuốc ức chế MAO: Methotrimeprazin nên tránh dùng cùng với các thuốc ức chế MAO vì có thể tăng độc tính, dẫn đến tử vong.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ 15 – 30 oC. Tránh ánh sáng và tránh để đông lạnh.

Tương kỵ

– Có thể tiêm cùng bơm tiêm methotrimeprazin hydroclorid với atropin sulfat hoặc scopolamin hydrobromid nhưng không được trộn với các thuốc khác.

Quá liều và xử trí

– Trẻ em rất nhạy cảm với các thuốc an thần kinh. Đã có thông báo là dùng 350 mg clorpromazin cho một trẻ 4 tuổi đã gây tử vong. Cũng đã có báo cáo nhiễm độc rất nặng ở người lớn với liều 625 mg.
– Triệu chứng: Ức chế TKTW là triệu chứng trội nhất. Mất điều phối, chóng mặt, ngủ gà, bất tỉnh, co giật, ức chế hô hấp. Triệu chứng ngoại tháp có thể xảy ra muộn. Nhịp nhanh xoang, thời gian Q T kéo dài, blốc nhĩ thất, QRS giãn rộng, nhưng ít khi gặp loạn nhịp thất nặng. Giảm huyết áp. Hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh. Xử trí: Rửa dạ dày cùng với than hoạt. Hỗ trợ hô hấp và điều chỉnh cân bằng kiềm toan. Chống co giật: Diazepam 10 – 20 mg cho người lớn, 0,1 – 0,2 mg/kg cho trẻ em. Triệu chứng ngoại tháp, cho biperiden 2 – 4 mg, trẻ em 0,04 mg/kg tiêm bắp cách nhau 30 phút. Theo dõi điện tâm đồ. Chống loạn nhịp, dùng thioridazin. Hạ huyết áp, cho truyền dịch tĩnh mạch và dopamin, noradrenalin, dobutamin.

Thông tin qui chế

– Levomepromazin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Dicerixin; Tisercin.