Tên chung quốc tế: Estrone.
Mã ATC: G03CA07, G03CC04.
Loại thuốc: Estrogen.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Estron: Hỗn dịch tiêm: 2 mg/ml, 5 mg/ml.
– Estropipat: Dạng uống: Viên 0,75 mg, tương đương 0,625 mg estron natri sulfat. Viên 1,5 mg, tương đương 1,25 mg estron natri sulfat. Viên 3 mg, tương đương 2,5 mg estron natri sulfat.
– Dạng kem bôi âm đạo: 1,5 mg/g.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Estron là estrogen tự nhiên, có tác dụng kém estradiol nhưng mạnh hơn estriol. Estron ưa mỡ khuếch tán thụ động qua màng tế bào, và gắn vào một thụ thể ở nhân để điều hòa sự phiên mã các gen đích. Thụ thể estrogen có ở đường sinh sản nữ và ở cả một số mô của nam. Thụ thể estrogen ở tất cả các mô được mã hóa bằng một gen duy nhất.
– Estrogen chịu trách nhiệm về sự tăng trưởng và phát triển bình thường của cơ quan sinh dục nữ và duy trì các đặc tính sinh dục phụ. Estrogen làm tăng sinh nội mạc tử cung trong vòng kinh (có phóng noãn), trong khi đó progesteron ức chế quá trình này. Ngoài các tác dụng sinh lý đó, estrogen có nhiều tác dụng chuyển hóa. Tác dụng chủ yếu của estrogen là ngăn cản tiêu xương, tác động đến tăng trưởng xương, làm cốt hóa sụn liên hợp ở các đầu xương dài ở trẻ gái và duy trì khối xương ở nữ sau mãn kinh. Estrogen có thể đóng góp vào duy trì một cân bằng dương về calci, bằng cách tăng nồng độ cytochrom P450 hydroxylase để chuyển đổi vitamin D thành dạng hoạt động, chất 1,25-dihydroxycholecalciferol ở thận. Estrogen cũng (có thể) giữ muối và nước trong cơ thể.
– Tác dụng quan trọng hơn của estrogen đối với chuyển hóa lipid là làm tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) và giảm lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL). Tuy nhiên, làm triglycerid hơi tăng. Các thay đổi đó trong lipoprotein huyết thanh có thể giải thích một phần nguy cơ tim mạch giảm rõ ràng ở nữ sau mãn kinh dùng liệu pháp thay thế estrogen. Estrogen làm biến đổi thành phần medroxyprogesteron acetat (đối với nữ mãn kinh còn tử cung) làm liệu pháp thay thế hormon sau mãn kinh để: Phòng loãng xương (estrogen hiệu quả nhất nếu điều trị được bắt đầu trước khi bị tiêu xương nhiều và đòi hỏi phải dùng liên tục, cùng với một chế độ ăn và một lượng calci đưa vào thích hợp và luyện tập).
– Điều trị các triệu chứng rối loạn vận mạch, viêm âm đạo, xơ teo âm hộ, bệnh ngứa một phần do thiếu estrogen.
– Estrogen dường như không có tác dụng mạnh đến chuyển hóa carbonhydrat, nhưng có tác dụng đến nhiều loại protein huyết thanh, đặc biệt các loại tham gia vào các chuỗi phản ứng đông máu và gắn hormon. Thông thường, estrogen có khuynh hướng làm tăng nồng độ các globulin gắn hormon trong huyết tương, các globulin này gắn với cả androgen và estrogen. Với liều sinh lý hoặc liều điều trị thông thường, tác dụng của estrogen đến đông máu hiện nay chưa rõ ràng.

Dược động học

– Estron có dạng uống, tiêm hoặc bôi tại chỗ. Do tính chất ưa mỡ của estron, với dạng bào chế thích hợp, hấp thu thuốc thường tốt. Estron chuyển hóa chủ yếu ở gan; thận, tuyến sinh dục và ở mức độ nào đó tại mô cơ. Nửa đời trong huyết tương tính theo phút. Estron phân bố hầu như khắp các mô trong cơ thể. Nồng độ cao nhất của estron có thể thấy ở các lớp mỡ trong cơ thể. 50 đến 80% estron gắn với protein huyết tương, chủ yếu vào globulin gắn steroid sinh dục (SSBG) và ở một mức độ ít hơn, vào albumin huyết thanh. Estron chuyển thành estriol, một chất chuyển hóa chủ yếu trong nước tiểu, bằng phản ứng 16-alpha-hydroxy hóa và 17-keto khử. Nhiều chất liên hợp sulfat và glucuronid cũng bài tiết vào nước tiểu. Một lượng lớn estrogen tự do cũng phân bố vào mật, được tái hấp thu từ đường tiêu hóa và trở lại gan để bị thoái hóa thêm ở đó. Estrogen và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu; tuy vậy, một lượng nhỏ được bài tiết qua phân.

Chỉ định

– Estron được sử dụng đơn độc (đối với nữ mãn kinh đã cắt bỏ tử cung hoặc không thể dung nạp được progestin hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch) hoặc phối hợp với một progestin.

Chống chỉ định

– Mẫn cảm với estrogen.
– Người bệnh nghi ngờ mang thai hoặc mang thai rõ ràng.
– Người bệnh nghi ngờ hoặc rõ ràng bị ung thư phụ thuộc estrogen. Người bệnh có tiền sử viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối hoặc bệnh huyết khối nghẽn mạch liên quan đến dùng estrogen trước đó.
– Người bệnh nghi ngờ hoặc rõ ràng bị carcinom vú. Chảy máu âm đạo bất thường và chưa rõ nguyên nhân.

Thận trọng

– Trước khi bắt đầu liệu pháp estrogen, người bệnh phải được thăm khám, hỏi tiền sử gia đình kỹ lưỡng và sau đó định kỳ khám lại. Việc sử dụng estrogen để điều trị rối loạn do mãn kinh phải được cân nhắc theo từng trường hợp cụ thể, xét đến mức độ rối loạn, điều kiện, nguy cơ của từng người bệnh.
– Thông thường không được kê đơn estrogen quá một năm nếu không được thầy thuốc khám lại. Khám thực thể phải đặc biệt chú ý đến huyết áp, vú, các cơ quan ở bụng và tiểu khung và làm phiến đồ Papanicolaou.
– Vì biến chứng huyết khối tắc mạch có nguy cơ gia tăng ở thời kỳ hậu phẫu trong thời gian dùng liệu pháp estrogen, nên ngừng estrogen mỗi khi có thể, ít nhất 4 tuần trước một phẫu thuật có nguy cơ gia tăng huyết khối tắc mạch hoặc phải nằm bất động kéo dài. Phải dùng estrogen thận trọng ở người bị suy chức năng thận hoặc gan hoặc mắc bệnh rối loạn chuyển hóa xương có tăng calci huyết.
– Phải dùng estrogen thận trọng ở người mắc một số bệnh có thể nặng lên do giữ dịch lại trong cơ thể (thí dụ đau nửa đầu, suy tim, suy thận hoặc gan).
– Người có bệnh sử trầm cảm phải được theo dõi cẩn thận trong thời gian dùng liệu pháp estrogen.

Thời kỳ mang thai

– Estrogen có thể gây độc nặng cho thai nhi khi dùng cho người mang thai. Thuốc không được dùng khi mang thai.

Thời kỳ cho con bú

– Dùng estrogen ở người cho con bú làm giảm số lượng và chất lượng của sữa tiết ra. Phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, tùy thuộc vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Tác dụng không mong muốn của estrogen phụ thuộc vào liều. Đa số các ADR nghiêm trọng của liệu pháp estrogen xuất hiện đầu tiên từ các nghiên cứu trước đây với các thuốc uống tránh thai chứa liều estrogen cao hơn liều estrogen hiện đang dùng để uống tránh thai hoặc thuốc dùng thay thế hormon cho nữ sau mãn kinh.
– Thường gặp, ADR >1/100
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chướng bụng, co cứng cơ bụng, ỉa chảy. Da: Rám da.
– Tim mạch: Tăng cân quá mức hoặc giữ dịch lại trong cơ thể.
– Tiết niệu sinh dục: Thay đổi kinh nguyệt, mất kinh (trong khi dùng) hoặc vô kinh (sau khi dùng), thống kinh, hội chứng giống tiền kinh, viêm âm đạo do nấm Candida.
– Thần kinh: Đau đầu, đau nửa đầu, thay đổi dục tình. Mắt: không dung nạp kính sát tròng. Rối loạn thị lực. Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Da: Rậm lông.
– Thần kinh: Trầm cảm, chóng mặt, múa giật.
– Nội tiết chuyển hóa: Giảm dung nạp glucose, tăng nồng độ triglycerid huyết thanh, thiếu hụt folat.
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– Tim mạch: Tăng huyết áp, bệnh huyết khối tắc mạch, tăng đông máu.
– Gan: Vàng da ứ mật, u gan, test chức năng gan thay đổi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Buồn nôn và nôn là phản ứng đầu tiên của liệu pháp estrogen ở một số phụ nữ, nhưng tác dụng này có thể hết với thời gian và có thể giảm thiểu bằng cách uống estrogen cùng thức ăn hoặc ngay trước khi đi ngủ.
– Vú có thể căng đau và phù, nhưng đôi khi triệu chứng này giảm khi giảm liều
– Nếu tăng huyết áp hoặc có bất cứ một triệu chứng nào của bệnh huyết khối tắc mạch, vàng da ứ mật, trầm cảm nặng hoặc đau nửa đầu dai dẳng nghiêm trọng hoặc tái phát, phải ngừng estrogen.
– Có thể cần phải bổ sung acid folic nếu có thiếu hụt folat.

Liều lượng và cách dùng

– Các estrogen có thể được dùng theo đường uống, tiêm, đặt âm đạo hoặc bôi tại chỗ.
Cách dùng:
– Estron tiêm bắp. Estropipat là estron sulfat ổn định bằng piperazin trơ được uống hoặc bôi vào âm đạo.
– Liều lượng estron hoặc estropipat tùy thuộc bệnh điều trị, dung nạp và đáp ứng điều trị của từng người bệnh. Để giảm thiểu nguy cơ do ADR, nên dùng liều thấp nhất có hiệu lực. Khi có chỉ định liệu pháp estrogen ngắn ngày, phải ngừng điều trị càng sớm càng tốt, cố gắng giảm liều hoặc ngừng thuốc từng đợt 3 – 6 tháng.
– Liệu pháp estrogen thường dùng theo chu kỳ nhưng cũng có thể dùng liên tục hàng ngày. Đối với người còn tử cung nguyên vẹn, dùng progestin liên tục hàng ngày hoặc hàng tháng (tối thiểu 10 – 12 ngày) để làm bong nội mạc tử cung và giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung; dùng progestin hàng quý (14 ngày progestin, cách 3 tháng 1 lần) cũng có hiệu quả.
– Liều lượng: Liệu pháp thay thế hormon sau mãn kinh:
– Estron (khi liệu pháp uống hoặc bôi âm đạo không cho đáp ứng mong muốn hoặc kém dung nạp hoặc khi không tuân thủ được): 0,1 – 0,5 mg, 2 – 3 lần/tuần.
Estropipat:
– Uống: Dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong phạm vi 0,625 – 5 mg/ngày, liên tục hoặc theo chu kỳ 21 – 25 ngày/tháng.
– Bôi âm đạo: 3 – 6 mg/ngày.

Tương tác thuốc

– Rifampicin làm giảm hoạt tính estrogen, khi dùng đồng thời với estrogen, do cảm ứng enzym ở microsom gan. Tác dụng tương tự có thể xảy ra với các thuốc cảm ứng enzym ở microsom gan khác (barbiturat, carbamazepin, phenylbutazon, phenytoin và primidon). Estrogen có thể tăng cường tác dụng chống viêm của hydrocortison và có thể giảm chuyển hóa corticosteroid ở gan và/hoặc làm thay đổi tỷ lệ gắn corticosteroid vào protein huyết thanh. Phải điều chỉnh liều corticosteroid khi bắt đầu dùng estrogen hoặc phải ngừng dùng cortocosteroid.
– Estrogen có thể làm giảm tác dụng thuốc uống chống đông máu và có thể cần phải tăng liều thuốc chống đông máu.
– Thuốc chống co giật kích hoạt enzym làm giảm tác dụng của estrogen. Cần theo dõi lâm sàng và nếu cần thì phải điều chỉnh liều hormon trong và sau khi ngừng dùng thuốc chống co giật.
– Oxcarbazepin có thể làm giảm tác dụng của estrogen do làm tăng chuyển hóa estrogen tại gan. Cần theo dõi lâm sàng và nếu cần thì phải điều chỉnh liều hormon trong và sau khi ngừng dùng oxcarbazepin.

Độ ổn định và bảo quản

– Hỗn dịch estron tiêm và viên estropipat phải bảo quản trong lọ kín, ở nhiệt độ 15 – 30 °C. Tránh để đông lạnh hỗn dịch estron tiêm.

Tương kỵ

– Các thuốc dùng tại chỗ ở âm đạo có thể làm mất tác dụng của thuốc ngừa thai diệt tinh trùng.

Quá liều và xử trí

– Quá liều cấp tính với một lượng lớn đã được thông báo ở trẻ em nhưng hầu như không gây độc, trừ buồn nôn và nôn. Quá liều estron có thể gây buồn nôn và ở phụ nữ có thể chảy máu khi ngừng thuốc.