Urokinase

Tác giả: Dược sĩ Nguyễn Thị Diệu

Tháng Bảy 28, 2023
8:50 sáng

Tên chung quốc tế: Urokinase.
Mã ATC: B01AD04.
Loại thuốc: Thuốc tan huyết khối.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Bột pha tiêm: 25 000 đvqt, 100 000 đvqt, 300 000 đvqt, 600 000 đvqt.
– Bột để pha dịch truyền động mạch vành hoặc truyền tĩnh mạch: 250 000 đvqt (với albumin người 250 mg, manitol 25 mg, và natri clorid 50 mg) (Abbokinase).
– Bột để pha dung dịch, làm thông cathete: 5 000 đvqt, 9 000 đvqt (với gelatin, manitol, natri clorid, và natri dihydro phosphat khan) (Abbokinase open – Cath).

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Urokinase là một protease có hai chuỗi polypeptid được phân lập từ nuôi cấy tế bào thận người, chứa cả 2 dạng urokinase trọng lượng phân tử cao và thấp. Urokinase trọng lượng phân tử cao là chất hoạt hóa plasminogen mạnh nhất. Ngược lại với các thuốc chống đông ngăn cản lan truyền cục huyết khối, urokinase gây tan huyết khối. Urokinase tác động trực tiếp trên hệ tiêu fibrin nội sinh để chuyển plasminogen thành plasmin là enzym thủy phân protein. Plasmin phân giải fibrin, fibrinogen và những protein trợ đông khác trong huyết tương. Plasminogen có trong cục huyết khối và cục nghẽn mạch, do đó hoạt hóa do urokinase diễn ra bên trong và cả trên bề mặt cục huyết khối và cục nghẽn mạch. Tác dụng tiêu fibrin của urokinase thường mất đi trong vòng vài giờ nhưng thời gian thrombin tăng, nồng độ fibrinogen và plasminogen giảm trong huyết tương và tăng nồng độ các sản phẩm phân hủy của fibrinogen, còn fibrin có thể vẫn tồn tại tới 12 – 24 giờ sau khi ngừng truyền tĩnh mạch. Mặc dù theo dõi phòng thí nghiệm là quan trọng để biết chắc chắn có sự hoạt hóa thỏa đáng hệ tiêu fibrin (ví dụ, thời gian thrombin lớn hơn hai lần trị số kiểm chứng bình thường, 3 – 4 giờ sau khi bắt đầu liệu pháp), nhưng chưa thấy có sự tương quan giữa mức độ tiêu huyết khối hoặc nguy cơ biến chứng chảy máu với những kết quả xét nghiệm đánh giá tác dụng của urokinase trên đông máu hoặc trên hệ tiêu fibrin.
– Urokinase cũng gây tác dụng chống đông do nồng độ cao của những sản phẩm thoái giáng fibrinogen và fibrin. Trong nghẽn mạch phổi mới bị, kết quả chụp X quang mạch và đo huyết động chứng minh liệu pháp tan huyết khối tác dụng nhanh hơn so với liệu pháp heparin nhưng lợi ích này ngắn và chưa xác định được có làm giảm tử vong hoặc ngăn được tái phát. Trong huyết khối động mạch vành, phần lớn người bệnh được truyền động mạch vành urokinase, trong vòng 6 giờ sau khi xảy ra triệu chứng, có lưu thông máu trở lại ở mạch bị huyết khối.
– Hiện nay sự quan tâm đến urokinase giảm đi vì thuốc này có những bất lợi của cả hai thuốc tan huyết khối khác hiện có. Giống như streptokinase, urokinase thiếu tính đặc hiệu đối với fibrin và do đó dễ gây tiêu fibrin mạch ở toàn cơ thể nhưng urokinase có lợi điểm là không có tính kháng nguyên. Prourokinase, là urokinase có một chuỗi polypeptid, có tính chọn lọc đối với cục đông máu do gắn với fibrin trước khi hoạt hóa.

Dược động học

– Urokinase không hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi truyền tĩnh mạch, thuốc thanh thải nhanh khỏi tuần hoàn. Khi nghiên cứu với urokinase có gắn phóng xạ, dưới 25% hoạt tính phóng xạ tiêm vào ở lại trong máu và phần lớn hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong gan và bàng quang trong vòng 15 phút. Sau khi tiêm tĩnh mạch, urokinase có nửa đời huyết tương 10 – 20 phút và được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Ở người suy giảm chức năng gan, nửa đời huyết tương có thể tăng. Một lượng nhỏ urokinase bài tiết qua nước tiểu và qua mật.

Chỉ định

– Nghẽn mạch phổi:
– Urokinase được chỉ định cho người lớn để: Làm tiêu cục nghẽn mạch phổi rất lớn, cấp tính, gây tắc dòng máu tới một thùy hoặc nhiều phân thùy; làm tiêu cục nghẽn mạch phổi kèm theo huyết động không ổn định, nghĩa là không duy trì được huyết áp khi không có biện pháp hỗ trợ. Cần khẳng định chẩn đoán bằng những biện pháp khách quan như chụp mạch phổi qua một tĩnh mạch ở chi trên, hoặc những phương pháp không xâm nhập như chụp cắt lớp phổi. Điều trị urokinase phải càng sớm càng tốt sau khi có triệu trứng của nghẽn mạch phổi, nên trước 7 ngày sau khi có triệu chứng.
– Huyết khối động mạch vành:
– Urokinase được chỉ định để làm tiêu cục huyết khối cấp tính làm tắc động mạch vành trong nhồi máu cơ tim xuyên thành tiến triển. Tiêm tĩnh mạch hoặc vào trong động mạch vành trong vòng 6 giờ sau khi có triệu chứng.
– Thông (cathete) tĩnh mạch bị tắc:
– Urokinase được chỉ định để làm thông ống thông tĩnh mạch, kể cả ống thông tĩnh mạch trung tâm, bị tắc do máu đông hoặc fibrin (sợi huyết). Cũng có loại thuốc riêng để dùng trước cathete: Abbokinase Open-Cath.

Chống chỉ định

– Người có tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
– Bệnh nhân mới phẫu thuật trong vòng 10 ngày, kể cả sinh thiết cơ quan, chọc mạch máu không ép được, chấn thương nặng, hồi sức tim phổi.
– Chảy máu đường tiêu hóa nặng trong vòng 3 tháng.
– Tiền sử bệnh tăng huyết áp (huyết áp tâm trương > 110 mmHg). Rối loạn chảy máu hoặc đang chảy máu.
– Tai biến mạch máu não trước đây hoặc khối u nội sọ hoạt động, đặc biệt chảy máu, phẫu thuật não hoặc cột sống trong vòng hai tháng. Phình mạch tách.
– Viêm màng ngoài tim cấp.

Thận trọng

– Urokinase chỉ được dùng do bác sỹ có kinh nghiệm điều trị huyết khối tại bệnh viện có điều kiện chẩn đoán và theo dõi. Phải đánh giá cẩn thận toàn bộ tình trạng lâm sàng và tiền sử bệnh trước khi bắt đầu liệu pháp urokinase.
– Nếu đã dùng heparin, phải ngừng heparin trong khi truyền tĩnh mạch urokinase để điều trị nghẽn mạch phổi, trừ khi heparin được dùng kết hợp với urokinase để tiêm truyền động mạch vành. Thời gian thrombin hoặc thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần phải nhỏ hơn hai lần trị số kiểm chứng bình thường trước khi bắt đầu liệu pháp tan huyết khối.
– Trong khi truyền urokinase, có thể thực hiện những xét nghiệm về đông máu và/hoặc đo hoạt tính tiêu fibrin, nếu muốn. Tuy vậy, kết quả xét nghiệm không tiên đoán hiệu lực của thuốc hoặc nguy cơ chảy máu một cách đáng tin cậy. Phải thường xuyên quan sát đáp ứng lâm sàng, và phải kiểm tra những dấu hiệu quan trọng như mạch, nhiệt độ, tần số hô hấp và huyết áp, ít nhất cứ 4 giờ một lần. Không được đo huyết áp ở chi dưới để tránh bong cục huyết khối có thể có ở tĩnh mạch sâu.
– Sau khi truyền tĩnh mạch urokinase để điều trị nghẽn mạch phổi, trước khi dùng lại heparin, thời gian thrombin và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần phải nhỏ hơn hai lần giới hạn trên của trị số bình thường. Sau khi truyền động mạch vành urokinase, phải xác định những thông số đông máu, và tiếp tục liệu pháp heparin phù hợp.
– Ở người có rung nhĩ hoặc những bệnh khác có nguy cơ nghẽn mạch não, liệu pháp urokinase có thể nguy hiểm do nguy cơ chảy máu ở vùng bị nhồi máu.
– Nguy cơ do liệu pháp urokinase có thể tăng và phải được cân nhắc với lợi ích có thể có của liệu pháp này ở người mới được đại phẫu thuật (trong vòng 10 ngày), người có chảy máu đường tiêu hóa nặng, người có làm sinh thiết cơ quan, sinh đẻ, hoặc trước đây chọc mạch máu không ép được và người có nguy cơ cao huyết khối tim trái (ví dụ, hẹp van hai lá với rung nhĩ), viêm màng trong tim nhiễm khuẩn, mang thai, bệnh mạch não, bệnh võng mạc chảy máu, đái tháo đường, hoặc những khiếm khuyết về cầm máu, kể cả do bệnh gan hoặc thận nặng. Phải dùng urokinase rất thận trọng trong bất kỳ bệnh nào mà chảy máu là một nguy cơ đáng kể hoặc đặc biệt khó giải quyết do vị trí của nó.
– Phải chú ý các vị trí tiêm, rạch da, đặt ống cathete vì nguy cơ chảy máu cao. Phải ép trực tiếp nơi tiêm ít nhất 30 phút. Nếu chảy máu tự phát nặng (không ép trực tiếp được), phải ngừng urokinase ngay.

Thời kỳ mang thai

– Cho tới nay chưa có công trình nghiên cứu đầy đủ hoặc có kiểm chứng về việc dùng urokinase ở người mang thai, do đó chỉ nên dùng urokinase trong thời kỳ mang thai khi thực sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

– Vì không biết urokinase có phân bố trong sữa mẹ hay không, nên phải dùng thận trọng thuốc này ở người cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– ADR chủ yếu của tất cả các thuốc tan huyết khối là chảy máu. Tùy mục đích dùng urokinase để tạo một lượng plasmin đủ để tiêu lắng đọng fibrin trong mạch máu, nhưng các lắng đọng fibrin khác (như ở vị trí tiêm) để cầm máu cũng bị tiêu, nên có thể bị chảy máu ở vị trí đó. Các bệnh nhân có khiếm khuyết cầm máu từ trước có nguy cơ cao chảy máu tự phát.
– Tình trạng cầm máu của người bệnh thay đổi với liệu pháp urokinase nhiều hơn so với liệu pháp heparin hoặc các thuốc chống đông thuộc dẫn chất coumarin.
– Thường gặp, ADR >1/100
– Tim mạch: Giảm huyết áp, loạn nhịp. Da: Phù thần kinh mạch.
– Huyết học: Chảy máu ở nơi chấn thương xuyên da. Mắt: Sưng quanh hố mắt.
– Hô hấp: Co thắt phế quản. Khác: Phản vệ.
– Ít gặp, ADR <1/1 000 TKTW: Nhức đầu, rét run. Da: Ban.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn. Huyết học: Thiếu máu. Mắt: Chảy máu mắt.
– Hô hấp: Chảy máu cam. Khác: Vã mồ hôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Nếu chảy máu ở vị trí xâm nhập không nặng, có thể tiếp tục liệu pháp urokinase và theo dõi chặt chẽ người bệnh; những biện pháp cục bộ như băng ép phải được thực hiện ngay.
– Nếu xảy ra chảy máu tự phát nặng, phải ngừng truyền urokinase ngay. Có thể dùng dịch truyền tăng thể tích huyết tương, trừ dextran, để bồi phụ thiếu hụt thể tích máu; nếu mất máu nhiều, truyền khối hồng cầu được dùng hơn là máu toàn bộ. Nếu cần đảo ngược nhanh tình trạng tiêu fibrin, có thể dùng thuốc chống tiêu fibrin như acid aminocaproic, mặc dù chưa có tư liệu chứng minh giá trị lâm sàng của acid aminocaproic trong kiểm soát chảy máu sau liệu pháp urokinase.
– Điều trị triệu chứng thường đủ để giảm nhẹ trạng thái khó chịu do sốt gây bởi urokinase; tuy vậy không được dùng aspirin.
– Sự tiêu nhanh cục huyết khối động mạch vành đôi khi có thể gây loạn nhịp nhĩ hoặc thất do tưới máu trở lại, cần phải điều trị ngay.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Để điều trị nghẽn mạch phổi, truyền tĩnh mạch urokinase qua một máy bơm truyền có khả năng chứa 195 ml. Để điều trị huyết khối động mạch vành, truyền urokinase vào tĩnh mạch hoặc vào trong động mạch vành. Để thông ống thông tĩnh mạch bị tắc, cho urokinase vào trong ống thông.
– Bột urokinase để pha chỉ được pha bằng nước vô trùng, không có các chất bảo quản để tiêm, ngay trước khi dùng nếu thấy các sợi trong vẫn không làm giảm hiệu lực của dung dịch tiêm. Xoay nhẹ lọ tiêm, không lắc. Nếu dung dịch để tiêm tĩnh mạch bị sẫm màu không được dùng nữa. Dung dịch urokinase có thể phải lọc qua một màng lọc celulose 0,45 micromet hoặc nhỏ hơn trước khi truyền. Liều lượng:
Nghẽn mạch phổi:
– Để điều trị nghẽn mạch phổi, người lớn liều urokinase thường dùng là 4 400 đvqt/kg pha với 15 ml dung dịch natri clorid 0,9%, tiêm tĩnh mạch trong thời gian 10 phút (nghĩa là tốc độ bơm truyền đặt ở mức 90 ml/giờ), tiếp theo sau là truyền tĩnh mạch liên tục 4 400 đvqt/kg/giờ (nghĩa là tốc độ bơm truyền đặt ở mức 15 ml/giờ), trong 12 giờ. Để đảm bảo đưa đủ liều urokinase vào cơ thể, lượng thuốc còn lại trong ống thông phải làm sạch bằng một lượng dung dịch tiêm tĩnh mạch phải đặt xấp xỉ bằng lượng thuốc trong ống thông. Nói chung phải xác định thời gian thrombin 3 – 4 giờ sau khi bắt đầu liệu pháp để đảm bảo có sự hoạt hóa đầy đủ (nghĩa là thời gian thrombin lớn hơn hai lần trị số kiểm chứng bình thường) của hệ tiêu fibrin.
– Vào lúc cuối của liệu pháp urokinase, cần thực hiện liệu pháp chống đông bằng truyền tĩnh mạch liên tục heparin, tiếp theo dùng một thuốc chống đông uống. Tuy vậy, không được bắt đầu liệu pháp heparin cho tới khi thời gian thrombin đã giảm tới mức nhỏ hơn hai lần trị số kiểm chứng bình thường (thường khoảng 3 – 4 giờ sau khi ngừng truyền urokinase).
– Huyết khối động mạch vành và nhồi máu cơ tim:
– Liệu pháp tan huyết khối truyền động mạch vành urokinase nói chung đã được thay thế bởi liệu pháp truyền tĩnh mạch thí dụ với alteplase hoặc streptokinase. Nếu dùng truyền động mạch vành urokinase để điều trị huyết khối gây tắc động mạch vành cấp, trong nhồi máu cơ tim xuyên thành tiến triển, phải bắt đầu liệu pháp trong vòng 6 giờ từ khi xuất hiện các triệu chứng. Thêm vào việc theo dõi huyết học, phải theo dõi cẩn thận về loạn nhịp đối với người được truyền động mạch vành urokinase để làm tiêu cục huyết khối động mạch vành.
– Trước khi truyền động mạch vành urokinase, phải tiêm tĩnh mạch nhanh một liều heparin 2 500 đến 10 000 đơn vị; nếu trước đó đã dùng heparin phải xem xét để lựa chọn liều. Sau khi đã tiêm heparin, truyền dung dịch urokinase đã pha vào động mạch vành bị huyết khối với tốc độ 6 000 đvqt/phút, trong thời gian 2 giờ cho tới liều tối đa 720 000 đvqt. Để xác định đáp ứng với liệu pháp urokinase, cần chụp mạch nhiều lần, cách nhau 15 phút. Phải tiếp tục liệu pháp urokinase cho tới khi động mạch được mở thông tối đa, thường 15 – 30 phút sau khi bắt đầu mở, hoặc cho tới khi đã truyền thuốc được 2 giờ. Sau khi có được tình trạng tưới máu trở lại, nên tiếp tục liệu pháp heparin.
Ống thông (cathete) tĩnh mạch bị tắc:
– Để thông ống thông tĩnh mạch bị tắc, tháo ống truyền tĩnh mạch nối với trục ống thông một cách vô khuẩn và thay bằng một bơm tiêm tuberculin chứa đầy dung dịch urokinase 5 000 đvqt/ ml. Tiêm chậm và nhẹ nhàng vào ống thông một lượng dung dịch urokinase bằng thể tích bên trong của ống thông; sau đó, bỏ bơm tiêm tuberculin ra một cách vô khuẩn và thay bằng bơm tiêm 5 ml. Sau ít nhất 5 phút, thử hút dung dịch urokinase và cục đông máu còn lại với bơm tiêm 5 ml. Thử hút nhiều lần, cứ 5 phút một lần. Nếu ống thông không thông trong vòng 30 phút, có thể đậy nắp ống thông và để urokinase ở lại trong ống thông trong 30 – 60 phút trước khi thử hút lại; trong trường hợp khó thông có thể cần phải tiêm urokinase lần thứ hai. Khi ống thông đã thông, hút 4 – 5 ml máu để đảm bảo đã lấy đi hết thuốc và cục đông máu còn lại. Sau đó tưới nhẹ nhàng ống thông với dung dịch natri clorid 0,9% bằng bơm tiêm 10 ml. Tiếp theo, bỏ bơm tiêm 10 ml ra, và nối lại ống truyền tĩnh mạch vào trục ống thông một cách vô khuẩn. Để ngăn ngừa không khí vào ống thông để mở, người bệnh được hướng dẫn thở ra và nhịn thở mỗi khi ống thông không được nối với ống truyền tĩnh mạch hoặc bơm tiêm. Phải tránh áp lực quá mức khi tiêm urokinase vào ống thông vì áp lực như vậy có thể gây vỡ ống thông hoặc đẩy cục đông máu vào tuần hoàn.

Tương tác thuốc

– Thuốc chống đông: Không sử dụng đồng thời urokinase truyền tĩnh mạch và thuốc chống đông uống hoặc heparin vì có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Tuy vậy, có thể cần sử dụng đồng thời heparin trong khi truyền động mạch vành urokinase: Cần theo dõi cẩn thận sự chảy máu quá mức.
– Thuốc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu: Không dùng đồng thời urokinase và thuốc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu (ví dụ, aspirin, dipyridamol, indomethacin, phenylbutazon, sulfinpyrazon), để tránh tăng nguy cơ chảy máu.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản bột urokinase để tiêm ở 2 – 8 oC, và bột để pha dung dịch ở dưới 25 oC. Tránh không để bột để pha dung dịch bị đông băng. Sau khi pha với nước vô khuẩn để tiêm, dung dịch urokinase phải dùng ngay và phần dung dịch không dùng phải loại bỏ.

Quá liều và xử trí

– Những triệu chứng quá liều gồm chảy máu cam, chảy máu lợi, khối tụ máu, bầm máu tự phát, rỉ máu ở nơi đặt ống thông.
– Trong trường hợp quá liều, phải ngừng truyền urokinase và điều trị chảy máu với những chế phẩm máu, chúng chứa các yếu tố đông máu.