Tên chung quốc tế: Imipramine.
Mã ATC: N06AA02.
Loại thuốc: Thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Imipramin thường được dùng uống dạng hydroclorid và embonat. Liều lượng được biểu thị ở dạng hydroclorid.
– 100 mg imipramin hydroclorid tương ứng với 149,8 mg imipramin embonat và 88,5 mg imipramin bazơ.
– Viên nén hoặc viên nén bao film: 10 mg, 25 mg; 50 mg dạng imipramin hydroclorid.
– Viên nang: 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg dạng imipramin pamoat.
– Ống tiêm 25 mg/2 ml. Sirô 25 mg/5ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Là một thuốc chống trầm cảm ba vòng dẫn xuất dibenzazepin (dibenzodiazepin). Imipramin có tác dụng chống trầm cảm chủ yếu là do làm tăng nồng độ serotonin và/hoặc norepinephrin tại synap trên TKTW bằng cách ức chế sự tái thu hồi chúng ở màng trước synap của nơron thần kinh. Ngoài ra imipramin còn có một số ảnh hưởng trên thụ thể như giảm nhạy cảm của adenyl cyclase, điều hòa ngược thụ thể beta-adrenalin, điều hòa ngược thụ thể serotonin. Dược động học
– Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng khoảng 95%; đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống khoảng 1 – 2 giờ và sau khi tiêm bắp khoảng 30 phút. Thuốc được phân bố rộng khắp các mô, qua được hàng rão máu – não, nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố là 10 – 20 lít/kg; tỷ lệ gắn với protein là 90%. Chuyển hoá chủ yếu ở gan qua CYP2D6 thành desipramin (dạng có hoạt tính) và các sản phẩm chuyển hoá khác.Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu chủ yếu ở dạng đã chuyển hóa, một phần ở dạng tự do và liên hợp. Một phần nhỏ thải trừ qua phân. Nửa đời thải trừ là 6 – 18 giờ.

Chỉ định

– Trầm cảm nội sinh.
– Trầm cảm cơ thể (trầm cảm ẩn). Trầm cảm tâm căn.
– Trầm cảm loạn thần (hoang tưởng, ảo giác,…).
– Đái dầm (ở trẻ em), đái không tự chủ do gắng sức (ở người lớn). Rối loạn lo âu (cơn hoảng sợ), các vấn đề hành vi ở trẻ em như giảm chú ý, ám ảnh sợ khoảng trống.

Chống chỉ định

– Mẫn cảm với imipramin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc (có thể xảy ra mẫn cảm chéo với các dibenzodiazepin).
– Sử dụng đồng thời với IMAO (trong vòng 14 ngày sau khi dừng imipramin không được dùng các IMAO).

Phụ nữ mang thai.

– Người bệnh có cơn đau thắt ngực.
Thận trọng
– Người bệnh trầm cảm nặng và các trường hợp rối loạn tâm thần khác: Các thuốc chống trầm cảm làm gia tăng ý nghĩ và hành vi tự sát ở trẻ em, thanh thiếu niên và những người trẻ (18 – 24 tuổi) bị trầm cảm nặng hoặc các rối loạn tâm thần khác. Vì vậy cần xem xét các nguy cơ trước khi kê đơn cho người bệnh. Các nghiên cứu đã chỉ ra không có sự tăng nguy cơ ở người bệnh > 24 tuổi và có sự giảm nguy cơ ở người bệnh > 65 tuổi. Theo dõi chặt chẽ các triệu chứng lâm sàng của người bệnh, hành vi tự sát hoặc những thay đổi bất thường về thái độ; gia đình người bệnh và hộ lý chăm sóc cần được hướng dẫn việc theo dõi hành vi của người bệnh và thông báo kịp thời cho nhân viên y tế.
– Khả năng cố gắng tự sát là vốn có ở những người bệnh trầm cảm nặng và có thể tồn tại dai dẳng trừ khi hết bệnh. Do vậy, cần hết sức lưu ý khi người bệnh có dấu hiệu trầm cảm nặng hơn hoặc có ý định tự sát, đặc biệt trong suốt giai đoạn đầu điều trị (thường 1 – 2 tháng đầu) hoặc khi tăng hoặc giảm liều. Sử dụng thuốc một cách thận trọng với người bệnh có nguy cơ cao. Khi người bệnh có dấu hiệu trầm cảm nặng hơn hoặc có ý định tự sát cần dừng thuốc và đổi thuốc khác.
– Với người bệnh có rối loạn cảm xúc lưỡng cực có thể có rối loạn tâm thần nặng hơn hoặc chuyển thành loạn thần thể hưng cảm khi dùng imipramin. Do vậy, với những người bệnh đang có dấu hiệu trầm cảm cần được sàng lọc để chắc chắn người bệnh không có rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Với những người bệnh có rối loạn cảm xúc lưỡng cực nên tránh liệu pháp đơn trị liệu. FDA không thông qua việc sử dụng imipramin trong điều trị cho người bệnh rối loạn cảm xúc lưỡng cực.
– Nguy cơ buồn ngủ, kháng cholinergic, hạ huyết áp thế đứng, bất thường dẫn truyền nhĩ – thất là tương đối cao với các thuốc chống trầm cảm. Imipramin có thể gây chóng mặt, buồn ngủ, làm giảm tỉnh táo. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng cho người đang vận hành máy móc, tàu xe. Khả năng buồn ngủ tăng lên khi phối hợp với các thuốc ức chế TKTW khác hoặc rượu. Ngoài ra, cần sử dụng thận trọng với người bệnh có tiền sử tim mạch, bí tiểu, u tuyến tiền liệt, glôcôm góc đóng, rối loạn thị lực, táo bón, khô miệng, tắc ruột. Xem xét ngừng thuốc ngay khi có thể trước phẫu thuật. Tuy nhiên không nên dừng đột ngột ở người bệnh đang dùng liều cao kéo dài. Điều này có thể làm hạ thấp ngưỡng động kinh của người bệnh hơn, sử dụng thận trọng với người bệnh có tiền sử động kinh hoặc người bệnh có nguy cơ động kinh như tổn thương não, nghiện rượu hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc khác làm giảm ngưỡng động kinh.
– Sử dụng thận trọng với người bệnh cường giáp, người bệnh đái tháo đường typ 2, người mắc các bệnh về gan, thận và người bệnh cao tuổi.

Thời kỳ mang thai

– Imipramin qua được nhau thai. Không nên dùng thuốc này cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

– Imipramin được đào thải theo sữa mẹ. Tránh dùng imipramin ở phụ nữ cho con bú vì có thể gây ADR kiểu atropin ở trẻ bú mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Tim mạch: Loạn nhịp tim, ngừng tim, tăng huyết áp, đau thắt ngực, hạ huyết áp tư thế, đột quỵ não, hồi hộp, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, suy tim sung huyết, rối loạn điện tâm đồ.
– TKTW: Kích động, lo lắng, lú lẫn, ảo giác, hưng cảm, ác mộng, loạn thần, bồn chồn, động kinh, rối loạn điều phối, mất định hướng, chóng mặt, lờ đờ, mệt mỏi, đau đầu, mất ngủ, bệnh thần kinh ngoại vi (tê bì), đau dây thần kinh.
– Da: Rụng tóc, ngứa, xuất huyết, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, nổi mày đay.
– Nội tiết và chuyển hóa: Tăng tiết sữa, vú to ở nam, rối loạn đường huyết, rối loạn tình dục, rối loạn cân bằng hormon chống bài niệu. Tiêu hóa: Đau quặn bụng, chán ăn, táo bón, ỉa chảy, đau thượng vị, tắc ruột, buồn nôn, viêm miệng, rối loạn vị giác, nôn mửa, sút cân, khô miệng.
– Gan: Vàng da ứ mật, tăng transaminase gan. Sinh dục: Liệt dương, viêm tinh hoàn, bí tiểu.
– Máu: Mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu. Cơ – xương – khớp: Triệu chứng ngoại tháp, run, yếu cơ.
– Mắt: Nhìn mờ, giãn đồng tử, rối loạn thị lực. Tai: Ù tai.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Phần lớn các ADR là những biểu hiện do chẹn thần kinh phó giao cảm của thuốc. Giảm liều sẽ làm giảm hoặc mất các ADR này.

Liều lượng và cách dùng

Liều tiêm bắp:
– Trong giai đoạn đầu điều trị, nếu không thể uống được, tiêm bắp liều ban đầu để điều trị trầm cảm cho tới 100 mg/ngày, chia làm nhiều lần nhưng phải thay thế bằng uống càng sớm càng tốt. Đối với thiếu niên và người bệnh ngoại trú, cần giảm liều.
Liều uống:
Liều cho trẻ em
– Điều trị trầm cảm: Trẻ em dưới 6 tuổi không nên dùng. Trẻ em trên 6 tuổi, liều bắt đầu là 1,5 mg/kg/ngày, cách 3 – 4 ngày lại tăng liều lên 1 mg/kg tới tối đa là 5 mg/kg/ngày có thể chia 1 – 4 lần. Trẻ uống liều ≥ 3,5 mg/kg/ngày cần phải được theo dõi chặt chẽ. Đối với trẻ ở lứa tuổi thiếu niên, liều khởi đầu là 25 – 50 mg/ngày, có thể tăng dần liều đến tối đa là 100 mg/ngày, dùng một lần hoặc chia nhiều lần trong ngày.
– Điều trị đái dầm: Trẻ em trên 6 tuổi cần bắt đầu với liều 25 mg uống trước khi đi ngủ 1 giờ. Nếu trong vòng 1 tuần mà không có hiệu quả thì có thể tăng liều thêm 25 mg/ngày; liều tối đa cho trẻ dưới 12 tuổi: Không vượt quá 2,5 mg/kg/ngày hoặc 50 mg/ngày; liều tối đa cho trẻ trên 12 tuổi: Không vượt quá 75 mg/ngày. Thời gian điều trị không quá 3 tháng.
Liều cho người lớn
– Điều trị trầm cảm: Người bệnh ngoại trú: Liều khởi đầu 75 mg/ngày, có thể tăng dần liều đến 150 mg/ngày, liều tối đa 200mg/ngày. Có thể chia nhiều lần trong ngày hoặc dùng 1 lần vào giờ đi ngủ.
– Người bệnh nội trú: Liều khởi đầu là 100 – 150 mg/ngày; có thể tăng dần liều đến 200 mg/ngày. Nếu sau 2 tuần vẫn chưa có đáp ứng, có thể tăng liều lên 250 mg – 300 mg/ngày; tối đa 300 mg/ngày, dùng một lần vào giờ đi ngủ hoặc chia nhiều lần trong ngày.
Liều cho người cao tuổi:
– Điều trị trầm cảm: Liều khởi đầu 25 – 50 mg vào giờ đi ngủ; có thể tăng liều cách 3 ngày một lần cho người bệnh nội trú và hàng tuần cho người bệnh ngoại trú nếu dung nạp, liều tối đa là 100 mg/ngày.

Tương tác thuốc

– Tránh sử dụng đồng thời imipramin với bất kì thuốc nào trong các thuốc sau: Lobenguan 123I, các thuốc IMAO, nilotinib, sibutramin, tetrabenazin, thioridazin, ziprasidon, artemether, dronedaron, xanh methylen, pimozid, quetiapin, quinin, toremifen, vandetanib, vemurafenib.
– Chỉ nên bắt đầu sử dụng imipramin sau khi ngừng dùng các thuốc IMAO 3 tuần. Tương tự như vậy, chỉ nên bắt đầu sử dụng các thuốc IMAO sau khi ngừng imipramin 3 tuần.
Tăng tác dụng và độc tính:
– Imipramin có thể làm tăng tác dụng và độc tính của: Rượu, các thuốc cường alpha 1 và cường beta 2-adrenalin, amphetamin, các thuốc kháng cholinergic, các thuốc ức chế TKTW; các cơ chất của CYP2D6; desmopressin; fesoterodin; nebivolol; các thuốc chống viêm không steroid (cả thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và thuốc ức chế không chọn lọc), các thuốc gây kéo dài thời gian QT; quinidin; các chất điều biến serotonin; sulfonylurê; tamoxifen; tetrabenazin; thioridazin; tramadol; các thuốc kháng vitamin K; yohimbin; ziprasidon.
– Các thuốc làm tăng tác dụng và độc tính của imipramin: Alfuzosin; altretamin; bubropion; cimetidin; cinacalcet; ciprofloxacin; các thuốc ức chế CYP2C19; các thuốc ức chế CYP2D6; darunavir; dexmethylphenidat; duloxetin; gadobutrol; lithi; các IMAO; methylphenidat; nilotinib; pramlintid; propoxyphen; các chất ức chế protease; quinidin; các chất ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin; sibutramin; tesbinafin; acid valproic.
Giảm tác dụng:
– Imipramin làm giảm tác dụng của: Các chất ức chế acetylcholinesterase; các chất cường alpha 2; codein; lobenguan 123I.
– Các thuốc làm giảm tác dụng của imipramin: Các chất ức chế acetylcholinesterase; các barbiturat; carbamazepin; các chất cảm ứng mạnh CYP2C19.ống lượn xa tại vỏ thận. Thuốc tác dụng không đáng kể lên tốc độ lọc cầu thận cũng như lưu lượng máu thận. Thuốc tăng bài tiết natri và clorid và ở mức độ ít hơn kali và magnesi, do đó tăng bài niệu. Dùng indapamid dài ngày có thể gây nhiễm kiềm chuyển hóa nhẹ, kèm theo giảm kali huyết và clor huyết. Giống thuốc lợi tiểu thiazid, indapamid làm tăng tái hấp thu calci ở ống lượn gần và không ức chế tái hấp thu calci ở ống lượn xa. Ở người bệnh tăng calci huyết, indapamid làm giảm bài tiết calci qua nước tiểu. Giống thuốc lợi tiểu thiazid, indapamid, với liều điều trị, có thể giảm bài tiết acid uric qua nước tiểu. Đã có báo cáo trên một số người bệnh, xuất hiện tăng acid uric huyết kèm theo triệu chứng, khi sử dụng indapamid.
Tác dụng chống tăng huyết áp:
– Tác dụng chống tăng huyết áp của indapamid có cơ chế chủ yếu ngoài thận. Cơ chế này làm tình trạng tăng phản ứng của mạch máu đối với các amin co mạch trở lại bình thường và giảm sức cản động mạch nhỏ ngoại vi. Cơ chế tác dụng trên mạch máu được giải thích bằng giảm tính co của cơ trơn mạch máu do thay đổi trao đổi các ion qua màng, đặc biệt là ion calci, bằng giãn mạch do kích thích tổng hợp các prostaglandin giãn mạch, hạ huyết áp như PGE , PGI , cuối cùng bằng tăng cường tác dụng giãn mạch.

Quá liều và xử trí

– Các triệu chứng ngộ độc cấp là các biểu hiện do tác dụng kiểu atropin của thuốc gây ra; tiếp theo là chóng mặt, mất thăng bằng, run, kích thích, sững sờ, hôn mê giãn đồng tử, co giật, hô hấp bị ức chế vừa phải, rối loạn tim (loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền, hạ huyết áp, sốc tim). Điều trị ngộ độc cấp do quá liều bao gồm: Đặt ống nội khí quản, hỗ trợ hô hấp, rửa dạ dày chậm nhất là 12 giờ sau ngộ độc, cho uống than hoạt; dùng diazepam (nếu có co giật), natri lactat (nếu có rối loạn dẫn truyền), xoắn đỉnh, lidocain (nếu rối loạn tính hưng phấn của tim) và dopamin (trong trường hợp có tụt huyết áp hay sốc tim).

Độ ổn định và bảo quản

– Imipramin hydroclorid có màu hơi vàng hoặc hơi đỏ, sự chuyển màu nhẹ không làm giảm tác dụng của thuốc, nhưng nếu chuyển màu nhiều tác dụng của thuốc sẽ giảm. Dung dịch imipramin ổn định ở pH 4 – 5. Trong quá trình bảo quản, có thể có một ít tinh thể nhỏ được hình thành, điều này không ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị của thuốc. Ngâm các ống thuốc tiêm vào nước nóng trong 1 phút thì các tinh thể sẽ tan.
– Với các dạng thuốc uống: Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 °C, trong bao bì kín.
– Với thuốc tiêm: Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 oC, tránh để ở nhiệt độ đông lạnh.