Tên chung quốc tế: Ticlopidine.
Mã ATC: B01AC05.
Loại thuốc: Thuốc kháng tiểu cầu (ức chế ngưng tập tiểu cầu).

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên bao phim 250 mg (ticlopidin hydroclorid).

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Ticlopidin, dẫn chất thienopyridin, là thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu, làm suy giảm chức năng tiểu cầu bằng cách gây trạng thái giống như nhược tiểu cầu. Ticlopidin cần qua sinh chuyển hóa in vivo để thành chất chuyển hóa tuy chưa xác định nhưng có hoạt tính (thuốc có tác dụng như một tiền dược). Chất chuyển hóa có tác dụng phong bế vĩnh viễn thành phần của thụ thể ADP, như vậy ngăn chặn hoạt hóa phức hợp thụ thể, do đó làm giảm ngưng tập tiểu cầu. Tiểu cầu bị ticlopidin phong bế suốt đời tiểu cầu (khoảng 1 tuần). Khi uống, ticlopidin ức chế ngưng tập tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu, phụ thuộc vào liều và thời gian điều trị.
– Ticlopidin kéo dài thời gian chảy máu, có tác dụng tối đa sau một số ngày điều trị; chức năng bất thường của tiểu cầu còn kéo dài trong một số ngày sau khi ngừng điều trị.
– Ở người khỏe mạnh trên 50 tuổi, đã phát hiện có ức chế ngưng tập tiểu cầu đáng kể (trên 50%) do adenosin diphosphat trong vòng 4 ngày sau khi dùng ticlopidin hydroclorid 250 mg, ngày 2 lần và đạt tối đa (60 – 70%) sau 8 – 11 ngày. Liều thấp hơn gây ức chế ngưng tập tiểu cầu ít hơn và chậm hơn, còn những liều trên 250 mg, ngày 2 lần làm tăng tác dụng thêm chút ít, nhưng lại tăng tỷ lệ ADR. Sau khi ngừng ticlopidin, thời gian chảy máu và những thử nghiệm khác về chức năng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng 2 tuần ở phần lớn người bệnh.
– Trong thử nghiệm lâm sàng ở những người có các dấu hiệu báo trước của đột quỵ, ticlopidin làm giảm nguy cơ đột quỵ gây hoặc không gây tử vong trong thời gian nghiên cứu ít nhất 2 – 5 năm. Trong thử nghiệm lâm sàng ở những người đã có đột quỵ trước do vữa động mạch – huyết khối, ticlopidin làm giảm có ý nghĩa nguy cơ toàn thể của đột quỵ trong thời gian nghiên cứu 3 năm. Hiện nay, ticlopidin được dùng để dự phòng huyết khối trong những bệnh về mạch máu não và động mạch vành.
– Ticlopidin có nhiều độc tính về huyết học, nên phải do thầy thuốc chuyên khoa chỉ định. Phải đánh giá đầy đủ tình trạng máu gồm cả đếm tiểu cầu và công thức bạch cầu, trước khi bắt đầu điều trị, rồi sau đó cứ 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu, từ khi bắt đầu điều trị với ticlopidin.

Dược động học

– Thuốc bắt đầu có tác dụng trong vòng 6 giờ, đạt tác dụng tối đa sau 3 – 5 ngày điều trị. Vì thời gian ức chế chức năng tiểu cầu tương ứng với thời gian tồn tại của tiểu cầu, nên những tác dụng này thường trở lại bình thường trong 1 – 2 tuần sau khi ngừng thuốc. Sau khi uống một liều duy nhất 250 mg, ticlopidin được hấp thu nhanh và có nồng độ ổn định trong huyết tương đạt đỉnh trung bình 0,9 mg/ml, khoảng 2 giờ sau khi uống và được chuyển hóa mạnh. Hấp thu ở đường tiêu hóa từ 80 – 90%. Uống thuốc cùng với thức ăn làm tăng 20% diện tích dưới đường cong của ticlopidin.
– Nửa đời của ticlopidin là 12 – 36 giờ, tăng lên tới 4 – 5 ngày sau khi cho liều liên tục. Ở người cao tuổi, nửa đời của ticlopidin, sau liều duy nhất 250 mg, khoảng 12,6 giờ; dùng thuốc lặp lại ở liều 250 mg, ngày 2 lần, thì nửa đời thải trừ cuối cùng tăng lên tới 4 – 5 ngày và nồng độ ticlopidin trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau khoảng 14 – 21 ngày.
– Liên kết với protein: 98% ticlopidin liên kết thuận nghịch với protein huyết tương, chủ yếu với albumin và lipoprotein huyết thanh. Sự liên kết với albumin và các lipoprotein không bão hòa xảy ra trên một phạm vi nồng độ rộng. Ticlopidin còn liên kết với acid alpha1 glycoprotein. Ở nồng độ đạt được với liều khuyên dùng, chỉ có 15%, hoặc ít hơn, ticlopidin trong huyết tương liên kết với protein này.
– Ticlopidin chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu bằng N-dealkyl hóa và oxy hóa vòng thiophen, chỉ phát hiện số lượng rất nhỏ (dưới 1%) thuốc dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu. Sau khi uống ticlopidin, 60% liều thuốc thải trừ trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa và 25% trong phân. Khoảng 40 – 50% chất chuyển hóa lưu thông trong huyết tương liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương, có thể do acyl-hóa; đã xác định có 4 chất chuyển hóa ở người
– Độ thanh thải của ticlopidin giảm theo tuổi. Nồng độ đáy đạt trạng thái ổn định ở người cao tuổi (tuổi trung bình 70) bằng khoảng gấp đôi so với người trẻ tuổi. Chưa biết những sự khác biệt này có phải là do tăng hấp thu, giảm thanh thải, hay do thay đổi về liên kết protein trong huyết tương.

Chỉ định

– Làm giảm nguy cơ đột quỵ huyết khối ở người bệnh đã có đột quỵ huyết khối xảy ra trước đó và ở người có những dấu hiệu báo trước (ví dụ, cơn thiếu máu cục bộ nhất thời, thoáng mù một mắt hoặc mù thoáng qua (amaurosis fugax), rối loạn thần kinh do thiếu máu cục bộ thần kinh có thể phục hồi, đột quỵ nhỏ).
– Vì ticlopidin có thể gây giảm bạch cầu trung tính và/hoặc mất bạch cầu hạt, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, thiếu máu bất sản có thể đe dọa tính mạng, nên chỉ dùng ticlopidin để điều trị cho những người không thể dung nạp hoặc thất bại khi dùng liệu pháp aspirin trong trường hợp chỉ định để dự phòng đột quỵ.
– Điều trị chứng khập khiễng cách hồi và bệnh tim thiếu máu cục bộ. Điều trị bổ trợ cùng aspirin sau khi đặt stent thành công trong mạch vành để giảm tỉ lệ huyết khối bán cấp tính do stent.
– Cũng có thể dùng ticlopidin để phòng ngừa tắc nghẽn và mất tiểu cầu trong những thủ thuật tuần hoàn ngoài cơ thể (extracorporeal circulatory procedures).

Chống chỉ định

– Tạng chảy máu, loét dạ dày tá tràng, chảy máu trong sọ, bệnh về máu, rối loạn tạo máu (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, có bệnh sử ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối hoặc thiếu máu bất sản).
– Quá mẫn với ticlopidin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Tổn thương gan nặng.

Thận trọng

– Vì ticlopidin có thể gây những ADR đe dọa tính mạng, nên phải cân nhắc lợi ích điều trị có trội hơn nguy cơ có thể xảy ra và phải báo cho người bệnh biết về những nguy cơ đó. Phải dành ticlopidin cho người không dung nạp hoặc không đáp ứng thích đáng với liệu pháp aspirin trong chỉ định dự phòng đột quỵ.
– Vì ticlopidin có thể gây giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và/hoặc mất bạch cầu hạt và cả những sự bất thường về huyết học khác có thể đe dọa tính mạng, cần phải đánh giá đầy đủ tình trạng máu gồm cả đếm tiểu cầu và công thức bạch cầu, trước khi bắt đầu điều trị, rồi sau đó cứ 2 tuần một lần cho tới cuối tháng thứ ba của đợt điều trị. Nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối luôn luôn giảm hoặc thấp hơn 30% so với ban đầu, cần phải theo dõi thường xuyên hơn.
– Phải ngừng ticlopidin ngay trong trường hợp có giảm bạch cầu trung tính (dưới 1 500/mm3) hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100 000/ mm3). Cũng phải làm xét nghiệm máu trong vòng 2 tuần sau khi ngừng điều trị.
– Phải ngừng ticlopidin ngay trong trường hợp viêm họng, loét miệng, xu hướng chảy máu bất thường, chảy máu da nhẹ hoặc phân đen. Phải ngừng điều trị khi có vàng da. Không được tiếp tục điều trị cho tới khi loại trừ được chứng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu.
– Khi có ban xuất huyết do giảm tiểu cầu huyết khối thì không nên điều trị cho người bệnh bằng truyền tiểu cầu. Không được dùng đồng thời ticlopidin với những thuốc khác có tác động đến đông máu (heparin, thuốc chống đông máu uống hoặc thuốc chống viêm không steroid).
– Đã có báo cáo chảy máu gây tử vong là biến chứng của liệu pháp phối hợp. Phải ngừng điều trị ticlopidin ít nhất một tuần trước khi phẫu thuật. Nếu cần phải mổ khẩn cấp, có thể hạn chế nguy cơ chảy máu bằng methylprednisolon 0,5 – 1 mg/kg, tiêm tĩnh mạch (có thể tiêm lặp lại), desmopressin 0,2 – 0,4 microgam/kg tiêm tĩnh mạch hoặc bằng truyền tiểu cầu.
– Sau ba tháng đầu điều trị, chỉ xét nghiệm tế bào máu ở những người có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý có nhiễm khuẩn hoặc chắc chắn là nhiễm khuẩn. Vì có một số trường hợp giảm tiểu cầu miễn dịch và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối ở những người dùng ticlopidin đã gây tử vong, nên cần chú ý cẩn thận đến chẩn đoán để hướng dẫn điều trị. Vì ticlopidin có nửa đời huyết tương dài, nên phải xét nghiệm tế bào máu (gồm cả đếm tiểu cầu) và làm công thức bạch cầu trong ít nhất hai tuần sau khi ngừng ticlopidin ở bất cứ người bệnh nào ngừng thuốc do bất cứ lý do gì trong vòng 3 tháng đầu điều trị.
– Vì ticlopidin làm tăng nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid huyết thanh, nên phải thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh mà những tác dụng này có thể có tầm quan trọng về lâm sàng.
– Chưa xác định được khả năng dung nạp và sự an toàn của liệu pháp dùng ticlopidin đồng thời với heparin, những thuốc chống đông máu uống, hoặc những thuốc tiêu fibrin. Nếu người nào đang dùng bất cứ thuốc nào trong số đó mà chuyển sang điều trị với ticlopidin thì phải ngừng những thuốc này trước khi dùng ticlopidin.
– Phải dùng ticlopidin thận trọng ở người có nguy cơ tăng chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc những bệnh khác. Nếu dự kiến tiến hành phẫu thuật cho người bệnh đang dùng ticlopidin mà muốn tránh tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của thuốc, thì phải ngừng ticlopidin 10 – 14 ngày trước khi phẫu thuật để giảm thiểu sự chảy máu quá mức do phẫu thuật.
– Vì ticlopidin làm kéo dài thời gian chảy máu, phải dùng thận trọng thuốc này ở người có những thương tổn dễ chảy máu. Ngoài ra, phải dùng cẩn thận những thuốc có thể gây những thương tổn như vậy ở những người đang điều trị với ticlopidin. Có báo cáo aspirin không tác động đến sự ức chế do ticlopidin đối với ngưng tập tiểu cầu do adenosin diphosphat gây ra, mặc dù ticlopidin có thể làm tăng tác dụng ức chế do aspirin đối với ngưng tập tiểu cầu do collagen gây ra. Trong khi một nhà sản xuất khuyến cáo không nên dùng đồng thời dài ngày aspirin và ticlopidin, thì một dẫn chất của thienopyridin (tức là clopidogrel, ticlopidin) đã được dùng làm chất bổ trợ cho liệu pháp aspirin trong thời gian ít nhất là 12 tháng sau thủ thuật can thiệp động mạch vành qua da và sau đặt stent trong mạch vành.
– Vì điều trị với ticlopidin có thể làm tăng kết quả xét nghiệm chức năng gan, bao gồm phosphatase kiềm và transaminase trong huyết thanh và hiếm khi tăng bilirubin huyết thanh, cần theo dõi chức năng gan bằng xét nghiệm ALT (SGPT) và nồng độ gama glutamyltransferase khi nghi ngờ có rối loạn chức năng gan, đặc biệt trong 4 tháng đầu điều trị.
– Phải dùng thận trọng ticlopidin ở người có suy thận vừa hoặc nặng, vì có thể giảm độ thanh thải huyết tương, tăng trị số diện tích dưới đường cong và kéo dài thời gian chảy máu.

Thời kỳ mang thai

– Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và được kiểm tra tốt về sử dụng ticlopidin ở người mang thai, do đó chỉ nên dùng ticlopidin cho người mang thai khi thật cần.

Thời kỳ cho con bú

– Ticlopidin được phân bố trong sữa chuột cống. Chưa rõ ticlopidin có được phân bố trong sữa người hay không. Vì ticlopidin có thể có những ADR nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ, cần cân nhắc xem nên ngừng cho bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Như tất cả các thuốc có tác động đến cầm máu, dùng ticlopidin sẽ gây chảy máu. Có thể xảy ra chảy máu hầu như ở bất cứ vị trí nào. Nguy cơ tùy thuộc vào nhiều biến số, bao gồm việc sử dụng nhiều tác nhân làm thay đổi sự cầm máu và tính dễ cảm thụ của người bệnh.
– ADR xảy ra tương đối thường xuyên. Phần lớn có liên quan đến đường tiêu hóa. ADR thường nhẹ, nhưng trên 20% người bệnh đã ngừng thuốc vì ADR, chủ yếu là tiêu chảy, ban, buồn nôn, nôn, đau dạ dày – ruột và giảm bạch cầu trung tính. Các ADR thường xảy ra trong thời kỳ điều trị, nhưng có thể lại xảy ra sau nhiều tháng. ADR nghiêm trọng nhất có liên quan đến hệ máu, chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính, có thể đe dọa tính mạng.
– Thường gặp, ADR >10/100
– Nội tiết và chuyển hóa: Tăng cholesterol toàn phần, tăng glycerid. Tiêu hóa: Tiêu chảy.
– Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100
– Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính (3%), ban xuất huyết.
– Tiêu hóa: Buồn nôn, khó tiêu, đau dạ dày – ruột, nôn, đầy hơi, chán ăn.
– Da: Ban, ngứa. TKTW: Chóng mặt.
– Gan: Xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng phosphatase kiềm.
– Chuyển hóa: Tăng cholesterol huyết thanh.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– Máu: Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (dưới 450/mm3) và giảm tiểu cầu (miễn dịch), chảy máu kết mạc.
– Tiêu hóa: Đầy bụng, loét dạ dày – tá tràng.
– Da: Mày đay, ban dát sần, ban đỏ đa dạng, ban đỏ nốt, lupus ban đỏ hệ thống.
– Tai: Ù tai.
– Toàn thân: Suy nhược, đau.
– Hiếm gặp, ADR <1/1 000
– Máu: Suy tủy, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng tiểu cầu, chảy máu nội sọ, giảm natri huyết, thiếu máu tan huyết, huyết niệu, đa kinh, bệnh huyết thanh.
– Gan: Viêm gan, hoại tử gan, chứng vàng da.
– Khác: Viêm cơ, viêm phổi dị ứng, viêm mạch, nhiễm khuẩn, suy thận, hội chứng thận hư, bệnh thần kinh ngoại biên.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Nếu lâm sàng và xét nghiệm xác nhận có giảm bạch cầu trung tính (< 1 500 tế bào/mm3) hoặc giảm tiểu cầu (< 100 000 tiểu cầu/mm3), thì phải ngừng dùng ticlopidin. Ngừng ngay ticlopidin sau khi phát hiện giảm bạch cầu trung tính, thì lượng bạch cầu trung tính thường trở về bình thường trong vòng 1 – 3 tuần, nhưng cũng thấy có một số rất ít trường hợp tử vong.
– Ở người bệnh có thời gian chảy máu kéo dài do điều trị ticlopidin, trước khi phẫu thuật, tiêm tĩnh mạch methylprednisolon (20 mg) có thể làm thời gian chảy máu trở lại bình thường trong vòng 2 giờ sau khi tiêm để dự phòng chảy máu. Cũng có thể truyền tiểu cầu để hủy tác dụng của ticlopidin đối với chảy máu, nhưng thường không chỉ định truyền tiểu cầu cho người ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối thứ phát do điều trị ticlopidin.
– Có thể giảm liều lượng ticlopidin hoặc ngừng thuốc ở người có suy thận, nếu xảy ra biến chứng chảy máu hoặc biến chứng về tạo máu, dặn người bệnh phải báo cáo với thầy thuốc về bất cứ sự chảy máu không bình thường nào.
– Dặn người bệnh phải lưu ý đến những biểu hiện nhiễm khuẩn và phải đến gặp thầy thuốc nếu thấy bất cứ dấu hiệu nào của nhiễm khuẩn xuất hiện hoặc xấu đi trong khi điều trị ticlopidin.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:
– Ticlopidin được dùng uống. Nên uống thuốc cùng với thức ăn để tăng mức tối đa hấp thu ở dạ dày – ruột và dung nạp thuốc.
Liều lượng:
– Liều chung cho các chỉ định: 250 mg/lần, ngày uống 2 lần vào bữa ăn.
– Trường hợp đặt stent trong động mạch vành: Điều trị bắt đầu ngay trước hoặc vào ngày đặt stent trong động mạch vành và tiếp tục trong 4 – 6 tuần, với liều 250 mg/lần, ngày 2 lần (500 mg) kết hợp với aspirin (100 – 325 mg/ngày). Điều trị sau đó thay bằng aspirin duy nhất (75 – 100 mg), tối đa: 300 – 325 mg.
– Suy thận: Giảm liều hoặc ngừng thuốc nếu có biến chứng xuất huyết hoặc tạo máu.
– Suy gan nặng: Chống chỉ định.

Tương tác thuốc

– Tránh dùng đồng thời ticlopidin với: Clopidogrel, thioridazin. Antipyrin: Ticlopidin ức chế cytochrom P450 2C19. Liều điều trị của ticlopidin gây tăng 30% nửa đời huyết tương của antipyrin và có thể gây tác dụng tương tự trên những thuốc chuyển hóa tương tự. Do đó, liều lượng những thuốc được chuyển hóa bởi enzym ở microsom gan có những tỷ số điều trị thấp hoặc đang dùng cho người suy gan có thể cần phải điều chỉnh để duy trì nồng độ điều trị tối ưu trong máu khi bắt đầu hoặc ngừng liệu pháp đồng thời với ticlopidin.
– Aspirin và thuốc chống viêm không steroid khác: Ticlopidin làm tăng tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của aspirin và những thuốc NSAID khác. Chưa xác định được tính an toàn khi dùng đồng thời ticlopidin với aspirin hoặc những thuốc NSAID khác. Aspirin không làm thay đổi sự ức chế do ticlopidin đối với ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập là adenosin diphosphat, nhưng ticlopidin làm tăng tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu với colagen của aspirin. Thuốc kháng acid: Nồng độ ticlopidin trong huyết tương sau khi dùng thuốc kháng acid giảm 18%.
– Cimetidin: Cimetidin dùng dài ngày làm giảm 50% độ thanh thải của một liều duy nhất ticlopidin.
– Digoxin: Dùng đồng thời ticlopidin với digoxin làm giảm nhẹ (khoảng 15%) nồng độ digoxin trong huyết tương. Tác dụng điều trị của digoxin ít hoặc không thay đổi.
– Theophylin: Dùng đồng thời với ticlopidin làm tăng có ý nghĩa nửa đời của theophylin từ 8,6 – 12,2 giờ và làm giảm độ thanh thải huyết tương toàn phần của theophylin.
– Phenobarbital: Dùng phenobarbital dài ngày không làm thay đổi tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của ticlopidin.
– Phenytoin: Có một số trường hợp tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương kết hợp với ngủ gà và ngủ lịm sau khi dùng kết hợp với ticlopidin.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản viên nén ticlopidin trong đồ đựng kín ở nhiệt độ từ 15 – 30 oC.

Quá liều và xử trí

– Triệu chứng: Mất điều hòa, co giật, nôn, đau bụng, bất thường về huyết học.
– Xử trí: Không có biện pháp điều trị đặc hiệu. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Tên thương mại

– Bluti; Ticpidtab.