Tên chung quốc tế: Levodopa.
Mã ATC: N04BA01.
Loại thuốc: Thuốc điều trị bệnh Parkinson và hội chứng Parkinson.

Dạng thuốc và hàm lượng

– 50 – 79 ml/phút/1,73m2: Cứ cách 12 giờ dùng 500 – 1000 mg.
– 30 – 49 ml/phút/1,73m2: Cứ cách 12 giờ dùng 250 – 750 mg.
– < 30 ml/phút/1,73m2: Cứ cách 12 giờ dùng 250 – 500 mg.
– Viên nén: 100 mg, 250 mg, 500 mg.
– Viên nang: 100 mg, 250 mg, 500 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Có thể dùng viên nén giải phóng kéo dài: Cứ cách 24 giờ uống liều tương ứng gấp đôi ở trên.
– Bệnh nhân thẩm tách máu: Dùng liều ban đầu 750 mg, sau đó dùng 500 – 1000 mg mỗi ngày một lần, bổ sung thêm 250 – 500 mg sau mỗi lần thẩm tách máu. Không dùng dạng viên nén giải phóng kéo dài.
– Trẻ em ≥ 6 tháng tuổi:
– Clcr 50 – 79 ml/phút: 20 – 40 mg/kg/ngày.
– Clcr 30 – 49 ml/phút: 10 – 30 mg/kg/ngày.
– Clcr < 30 ml/phút: 10 – 20 mg/kg/ngày.
– Bệnh nhân thẩm tách máu: Dùng liều ban đầu 15 mg/kg, sau đó dùng 10 – 20 mg/kg mỗi ngày một lần, bổ sung thêm 5 – 10 mg/kg sau mỗi lần thẩm tách máu.
Trẻ em từ 1 tháng tuổi – 6 tháng tuổi:
– Clcr 50 – 79 ml/phút: 14 – 28 mg/kg/ngày.
– Clcr 30 – 49 ml/phút: 7 – 21 mg/kg/ngày.
– Clcr < 30 ml/phút: 7 – 14 mg/kg/ngày.
– Bệnh nhân thẩm tách máu: Liều ban đầu 10,5 mg/kg, sau đó dùng 7 – 14 mg/kg mỗi ngày một lần, bổ sung thêm 3,5 – 7 mg/kg sau mỗi lần thẩm tách máu.
– Levodopa (L-dopa, L-3,4-dihydroxyphenylalanin) là tiền chất chuyển hóa của dopamin. Có bằng chứng cho thấy các triệu chứng của bệnh Parkinson có liên quan đến sự suy giảm dopamin trong thể vân. Dùng dopamin không có tác dụng trong điều trị bệnh Parkinson vì dopamin không qua được hàng rào máu – não. Tuy nhiên, tiền chất của nó là levodopa qua được hàng rào máu – não và chuyển thành dopamin trong não. Đó được coi là cơ chế để levodopa giảm nhẹ được các triệu chứng của bệnh Parkinson.
– Nếu uống riêng levodopa, thuốc bị khử carboxyl nhiều bởi các enzym ở niêm mạc ruột và ở các vị trí ngoại biên khác, do đó thuốc chưa bị biến đổi tới được tuần hoàn não tương đối ít và có lẽ chỉ có dưới 1% thuốc vào được hệ TKTW. Ngoài ra, dopamin được giải phóng vào tuần hoàn do sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, gây tác dụng phụ, đặc biệt là buồn nôn. Ức chế enzym decarboxylase ở ngoại biên làm tăng rõ rệt lượng levodopa uống vào chưa chuyển hóa để qua hàng rào máu – não và giảm được ADR ở đường tiêu hóa. Trong thực tiễn, hầu như levodopa bao giờ cũng được uống phối hợp với một chất ức chế decarboxylase tác dụng ngoại biên, nhưng chất này lại không qua được hàng rào máu – não nên không ức chế được decarboxylase ở hệ TKTW, thí dụ carbidopa hoặc benserazid. Dạng thuốc carbidopa/levodopa hay được kê đơn, đặc biệt là dạng 25/100, chứa 25 mg carbidopa và 100 mg levodopa (xem chuyên luận carbidopa – levodopa).
– Uống levodopa cùng với chất ức chế decarboxylase giảm được 70 – 80% liều của levodopa.

Dược động học

– Tuy có một lượng đáng kể levodopa bị chuyển hóa trong dạ dày và ruột, nhưng thuốc được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non. Nồng độ tối đa đạt được khoảng 2 giờ. Khi uống cùng với thức ăn, thuốc được hấp thu ở đường tiêu hóa chậm hơn. Levodopa liên kết với protein huyết tương khoảng 10 – 30% và phân bố rộng rãi trong phần lớn các mô, tuy nhiên chỉ một lượng rất nhỏ levodopa (< 1%) vào được não. Nửa đời của levodopa trong huyết tương khoảng 1 giờ. Khi uống phối hợp carbidopa và levodopa, nửa đời của levodopa trong huyết tương tăng lên khoảng 1,5 – 2 giờ. Đa phần lượng levodopa được hấp thu bị khử carboxyl thành dopamin. Carbidopa chỉ ức chế sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, vì giống dopamin, carbidopa không qua được hàng rào máu – não. Khoảng 80 – 85% liều levodopa ghi dấu phóng xạ bài xuất qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.

Chỉ định

– Tất cả các thể hội chứng Parkinson (ngoại trừ các trường hợp hội chứng ngoại tháp do thuốc gây ra).
– Bệnh Parkinson tự phát.
– Hội chứng Parkinson sau viêm não.
– Hội chứng Parkinson do xơ cứng động mạch não.
– Hội chứng Parkinson sau tổn thương hệ TKTW do nhiễm độc carbon monoxyd hoặc bởi mangan.

Chống chỉ định

– Bệnh glôcôm góc đóng.
– Vì levodopa có thể kích hoạt u hắc tố ác tính, thuốc không được dùng cho người có tiền sử ung thư hắc tố ác tính, hoặc có tổn thương da, nghi ngờ chưa chẩn đoán.
– Không được dùng levodopa cùng với các chất ức chế monoamin oxidase (IMAO). Phải ngừng các chất ức chế này 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng levodopa.
– Các chứng loạn tâm thần hoặc bệnh nhiễu tâm nặng. Mẫn cảm với thuốc.
– Tránh dùng cho những người dưới 25 tuổi và người mang thai.

Thận trọng

– Levodopa phải được dùng thận trọng cho người bị đái tháo đường, cường giáp, glôcôm góc mở, hạ huyết áp.
– Phải ngừng thuốc 24 giờ trước khi gây mê. Trong trường hợp phẫu thuật, không được dùng cyclopropan hoặc halothan.
– Thận trọng đối với người bệnh có tiền sử nhồi máu cơ tim, suy động mạch vành hoặc loạn nhịp tim. Cần phải kiểm tra ĐTĐ thường xuyên.
– Đặc biệt thận trọng khi dùng cho người bệnh sa sút trí tuệ do tổn thương não, nguy cơ lú lẫn hoặc tâm thần.
– Khi dùng với thuốc kháng acetylcholin thì liều mỗi thuốc phải giảm. Thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân mắc các bệnh nội tiết, gan, thận hoặc tim mất bù nặng. Nên định kỳ kiểm tra đánh giá chức năng thận, gan, tim mạch, tạo huyết trong khi điều trị kéo dài ở mọi người bệnh.

Thời kỳ mang thai

– Levodopa gây dị tật ở các phủ tạng và xương thai nhi, vì vậy, không dùng cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

– Không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng levodopa hoặc không dùng levodopa cho phụ nữ đang cho con bú, vì thuốc phân bố trong sữa và ức chế tiết sữa.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Trong quá trình điều trị, các ADR thường gặp nhất là ở hệ tiêu hóa như chán ăn, buồn nôn, nôn, thường do tác dụng ngoại biên của dopamin.
– Thường gặp, ADR > 1/100
– TKTW: Đau đầu, choáng váng, trầm cảm, kích động.
– Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn và nôn, xuất hiện trong hầu hết người bệnh ở liều đầu điều trị.
– Nội tiết: Nước tiểu và các dịch cơ thể chuyển màu đỏ nhạt, men gan có sự thay đổi.
– Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
– TKTW: Đau đầu nặng, ra mồ hôi. Tiêu hóa: Chán ăn, nôn.
– Tim mạch: Loạn nhịp tim, hạ huyết áp.
– Tâm thần: Mất ngủ, lú lẫn, trầm cảm, phản ứng loạn thần. Khác: Chứng tăng động (triệu chứng tắt – bật).
– Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
– TKTW: Loạn thần.
– Máu: Thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Gan: Transaminase tăng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Có thể giảm buồn nôn và nôn bằng cách uống thuốc cùng hoặc ngay sau bữa ăn. Có thể dùng domperidon để hạn chế nôn.
– Dùng levodopa phối hợp với chất ức chế enzym decarboxylase (ví dụ: Carbidopa hoặc benserazid) có thể hạn chế được ADR của levodopa (ví dụ: đau đầu, nôn). Tăng động là 1 dấu hiệu quá liều. Để giảm ADR, cần phải điều chỉnh liều từ từ, bắt đầu với liều thấp và tăng dần với lượng nhỏ, cách 6 – 7 ngày một lần.

Liều lượng và cách dùng

– Liều tối ưu hàng ngày của levodopa (nghĩa là liều cải thiện tối đa được bệnh và dung nạp được ADR), cần phải được xác định và dò liều cẩn thận với từng người bệnh. Một khi đã xác định được liều, liều duy trì có thể cần phải giảm khi người bệnh càng cao tuổi. Liều khởi đầu gợi ý là 125 mg, ngày uống 2 lần, tăng dần cách 3 – 7 ngày/1 lần, tùy theo đáp ứng, có thể tới 8 g/ngày, chia làm nhiều lần. Khoảng cách giữa các lần đưa thuốc được điều chỉnh tùy thuộc trên mỗi bệnh nhân, thường được sử dụng 4 – 5 lần/ngày.

Tương tác thuốc

– Các thuốc tâm thần: Không được uống các chất ức chế monoamin oxidase (như phenelzin, nialamid hoặc tranylcypromin) cùng với levodopa vì có thể dẫn đến cơn tăng huyết áp. Đặc biệt trong dạng thuốc phối hợp carbidopa/levodopa hay benserazid/levodopa nên chống chỉ định dùng cùng với IMAO.
– Có thể dùng các thuốc chống trầm cảm ba vòng cho người bệnh đang uống levodopa, tuy nhiên các thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây nặng thêm chứng hạ huyết áp thế đứng và có thể ảnh hưởng đến hấp thu của levodopa do làm chậm sự tháo rỗng ở dạ dày và chậm đưa levodopa đến các vị trí hấp thu ở ruột. Ngoài ra, các phản ứng không mong muốn khác như tăng huyết áp và loạn vận động có thể xảy ra (tuy hiếm) khi dùng phối hợp các thuốc này. Phenothiazin, butyrophenon và có thể cả thioxanthen và các thuốc chống loạn tâm thần khác đối kháng với tác dụng điều trị của levodopa. Phải dùng thận trọng những thuốc này trong khi điều trị bằng levodopa.
– Pyridoxin: Dùng 10 – 25 mg pyridoxin hydroclorid (vitamin B6) có thể đảo ngược tác dụng chống Parkinson của levodopa, khi dùng levodopa đơn độc (không kèm carbidopa). Người bệnh không nên uống các chế phẩm vitamin trong khi điều trị bằng levodopa, nếu không có lời khuyên của thầy thuốc.
– Các thuốc kháng acetylcholin: Có thể tác dụng hiệp đồng với levodopa để giảm run trong hội chứng Parkinson và tương tác này hay được sử dụng có lợi cho điều trị, tuy nhiên các thuốc kháng acetylcholin có thể làm trầm trọng thêm các cử động bất thường không chủ động.
– Các thuốc hạ huyết áp: Phải dùng thận trọng levodopa ở người bệnh đang dùng các thuốc hạ huyết áp như methyldopa hoặc guanethidin. Nếu uống cùng có thể phải giảm liều các thuốc trên. Ngoài ra, methyldopa (cũng như carbidopa) là một chất ức chế decarboxylase và có thể gây tác dụng độc đối với hệ TKTW như loạn tâm thần, nếu uống cùng với levodopa.
– Có thông báo dùng reserpin cùng với levodopa làm giảm đáp ứng của người bệnh đối với levodopa.
– Các thuốc khác: Dùng levodopa cùng với cyclopropan hoặc các thuốc gây mê hydrocarbon halogen hóa có thể dẫn đến loạn nhịp tim.

Độ ổn định và bảo quản

– Levodopa bị oxy hóa và sẫm màu nhanh khi tiếp xúc với ẩm. Màu thay đổi chứng tỏ thuốc đã mất tác dụng.
– Levodopa phải được bảo quản trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, tránh hơi ẩm, nhiệt độ 15 – 30 oC. Tránh để các viên nén giải phóng chậm ở nhiệt độ > 30 oC.

Quá liều và xử trí

– Chứng rối loạn vận động kiểu múa giật xảy ra ở thời gian đỉnh tác dụng, sau một liều đáp ứng của thuốc trước đó, nhưng loạn trương lực khu trú (thường vào một chân) có thể xảy ra khi có một tác động nhỏ có liên quan tới, ví dụ, lúc tỉnh dậy sau một đêm ngủ nhiều giờ, sau liều levodopa gần nhất.
– Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều levodopa cấp, cần điều trị triệu chứng và hỗ trợ, sử dụng các liệu pháp sau đây: Rửa dạ dày ngay, dùng thuốc chống loạn nhịp nếu cần. Uống pyridoxin với các liều từ 10 – 25 mg có thể đảo ngược tác dụng điều trị của levodopa; tuy nhiên trong điều trị quá liều cấp chưa xác định được lợi ích của pyridoxin. Giá trị của thẩm phân trong điều trị quá liều chưa được biết rõ.

Thông tin qui chế

– Levodopa, levodopa và carbidopa dạng kết hợp có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013.
– Levodopa và benserazid, levodopa và carbidopa dạng kết hợp có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.