Tên chung quốc tế: Imatinib.
Mã ATC: L01XE01.
Loại thuốc: Thuốc điều trị ung thư, thuốc ức chế tyrosin kinase.

Dạng thuốc và hàm lượng

– Viên nén bao phim: 100 mg, 400 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

– Imatinib là chất ức chế BCR-ABL tyrosin kinase, là thuốc chống ung thư có sự khác biệt về mặt cấu trúc và dược lý học so với các thuốc chống ung thư khác.
– Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho được đặc trưng bởi nhiễm sắc thể Philadelphia. Nhiễm sắc thể này được tạo bởi sự chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 9 và 22. Sự chuyển đoạn giữa các nhiễm sắc thể này tạo ra loại protein bất thường (BCR-ABL tyrosin kinase), là chất kích thích làm tăng hoạt động của tyrosin kinase (tăng phosphoryl hóa tyrosin). Phosphoryl hóa tyrosin trên thụ thể yếu tố tăng trưởng được coi là yếu tố quan trọng trong kích thích tăng sinh tế bào và ức chế tế bào chết theo chương trình (apoptosis). Imatinib ức chế cạnh tranh BCR-ABL tyrosin kinase, dẫn tới ức chế phosphoryl hóa tyrosin của các protein tham gia vào quá trình chuyển đổi tín hiệu BCR-ABL. Imatinib ức chế tăng sinh tế bào và gây chết tế bào theo chương trình của những tế bào có BCR-ABL dương tính cũng như tế bào bạch cầu mới ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính.
– Imatinib có tác dụng ức chế thụ thể tyrosin kinase của yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và yếu tố tế bào gốc, c-Kit, các biến cố tế bào qua trung gian yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và yếu tố tế bào gốc. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy imatinib ức chế tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình của các u mô liên kết ống tiêu hóa.

Dược động học

– Imatinib được hấp thu tốt qua đường uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 2 – 4 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng trung bình khoảng 98%. Tỷ lệ imatinib gắn với protein huyết tương khoảng 95%.
– Imanitib được chuyển hóa bởi cytochrom P450, chủ yếu chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4, ngoài ra còn chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Chất chuyển hóa chính của imatinib do vai trò của CYP3A4 là dẫn chất N-demethyl piperazin, chiếm khoảng 15% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Nửa đời thải trừ của imatinib là 18 giờ và của chất chuyển hóa chính là 40 giờ.
– Trong vòng 7 ngày kể từ khi uống, khoảng 81% liều uống imatinib được thải trừ, trong đó 68% được bài tiết qua phân và 13% được bài tiết qua nước tiểu. Thuốc được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính và không hoạt tính, chỉ có 25% dưới dạng thuốc chưa chuyển hóa.

Chỉ định

– Điều trị bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn hoặc trẻ em: Imatinib là lựa chọn hàng đầu trong điều trị bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn hoặc trẻ em, giai đoạn mạn ở bệnh nhân có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+). Ngoài ra có thể chỉ định imatinib như là trị liệu bước 2 cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn có quá nhiều tế bào non, giai đoạn cấp, hoặc giai đoạn mạn tính sau thất bại với trị liệu interferon alfa. Đối với trẻ em, imatinib được sử dụng như trị liệu bước 2 trong trường hợp tái phát sau khi ghép tế bào gốc, hoặc thất bại với trị liệu interferon-alfa. Cho đến nay, thông tin về thời gian theo dõi trị liệu vẫn còn hạn chế.
– Điều trị bệnh bạch cầu cấp tính thể lympho: Những trường hợp bệnh bạch cầu cấp dòng lympho có yếu tố Ph+ tái phát hoặc khó điều trị.
– Điều trị u tổ chức liên kết dạ dày – ruột: Imatinib được dùng điều trị các khối u ác tính tổ chức liên kết của dạ dày ruột ở những bệnh nhân sau phẫu thuật nhưng thuộc nhóm nguy cơ cao, bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc những bệnh nhân đã có di căn mà có c-Kit dương tính.
– Các chỉ định khác: Imatinib được dùng trong các bệnh lý: Hội chứng loạn sản tủy không có đột biến hoặc không rõ tình trạng đột biến, bệnh tăng sinh tủy kết hợp với đảo chỗ gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, bệnh lý tăng tế bào mast xâm lấn toàn thân, hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin, hoặc bệnh bạch cầu ưa eosin mạn tính, u lồi sarcom da tế bào sợi không thể phẫu thuật, tái phát và/hoặc di căn.

Chống chỉ định

– Dị ứng với imatinib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng

– Trong trường hợp phải sử dụng cho phụ nữ mang thai cần phải báo trước về nguy cơ độc tính với thai nhi.
– Ở trẻ em: Cho đến nay chưa có thông tin về tính an toàn và hiệu lực của imatinib ở trẻ em dưới 2 tuổi. Nôn và buồn nôn, đau cơ là các ADR thường gặp nhất ở những trẻ em đã dùng imatinib.
– Do imatinib chuyển hóa qua gan, những bệnh nhân suy gan nếu điều trị bằng imatinib phải được theo dõi cẩn thận các chỉ số theo dõi chức năng gan (transaminase, bilirubin, phosphatase kiềm).
– Những bệnh nhân cao tuổi hoặc có tiền sử bệnh tim thường có nguy cơ suy tim tiến triển nặng hoặc rối loạn chức năng thất trái trong thời gian điều trị imatinib, do đó phải đánh giá, theo dõi cẩn thận và điều trị bất kỳ trường hợp nào có biểu hiện suy tim.
– Bệnh nhân điều trị imatinib có thể biểu hiện độc tính giảm từng dòng hoặc các dòng tế bào máu, do đó cần theo dõi xét nghiệm về số lượng tế bào máu hàng tuần trong tháng điều trị đầu tiên và tháng thứ 2, xét nghiệm định kỳ 2 – 3 tháng 1 lần trong những tháng tiếp theo.

Thời kỳ mang thai

– Cho đến nay chưa có nghiên cứu phù hợp nào về độc tính với thai nhi trên người. Trên thực nghiệm ở động vật cho thấy thuốc độc với thai, gây quái thai hoặc thai chết lưu, nên tránh sử dụng ở phụ nữ mang thai. Trong trường hợp phải sử dụng ở phụ nữ mang thai cần phải báo trước về nguy cơ độc tính với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

– Thực nghiệm trên chuột cho thấy imatinib và các chất chuyển hóa phân bố vào trong sữa. Dừng cho trẻ bú trong thời kỳ người mẹ điều trị bằng imatinib do nguy cơ độc với trẻ bú mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

– Rất thường gặp, ADR > 10/100
– Tim mạch: Phù/giữ nước (33 – 86%) bao gồm phù ngoại biên, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, phù phổi, phù mặt.
– TKTW: Mệt mỏi (20 – 75%), sốt (13 – 41%), đau đầu (19 – 37%), chóng mặt (10 – 19%), trầm cảm (15%), bồn chồn (7 – 12%), mất ngủ (10 – 19%), gai rét (11%).
– Da: Nổi mẩn (9 – 50%), phát ban (8 – 19%), rụng lông tóc (10 – 15%).
– Nội tiết và chuyển hóa: Giảm kali huyết (6 – 13%).
– Tiêu hóa: Buồn nôn (42 – 73%), tiêu chảy (25 – 59%), nôn (23 – 58%), đau bụng (6 – 59%), chán ăn (36%), tăng cân (5 – 32%), khó tiêu (11 – 27%), táo bón (9 – 16%).
– Huyết học: Chảy máu (12 – 53%; xuất huyết tiêu hóa 1,6%, xuất huyết nội sọ 0,2%), giảm bạch cầu trung tính (mức độ 3 (≥ 0,5 – 1,0 × 109/ lít): 7 – 27%; mức độ 4 (< 0,5 × 109/lít): 3 – 48%), giảm tiểu cầu (mức độ 3 (≥ 10 – 50 × 109/lít): 1 – 31%; mức độ 4 (< 10 × 109/lít): 1 – 33%), thiếu máu (mức độ 3 (hemoglobin ≥ 65 – 80 g/lít): 1 – 42%; mức độ 4 (hemoglobin < 65 g/lít): 1 – 11%), giảm bạch cầu (5 – 20%). Gan: Tăng ALT hoặc AST (17%; mức độ 3 ( > 3 – 20 lần giới hạn trên): 2 – 7%; mức độ 4 (> 20 lần giới hạn trên: 3%); tăng bilirubin (3,8%) viêm gan nhiễm độc (6 – 12%; mức độ 3 – 4: 3 – 8%). Thần kinh cơ và xương: Chuột rút (16 – 62%), đau khớp (40%), đau cơ (9 – 32%), yếu cơ (21%), đau cơ xương (trẻ em: 21%; người lớn 12 – 49%), đau xương (11%).
– Mắt: Nhìn mờ, chảy máu kết mạc, viêm kết mạc, khô mắt, phù mí mắt. Thận: Tăng creatinin huyết tương (12%; mức độ 3: 3%; mức độ 4: 8%).
– Hô hấp: Viêm mũi họng (10 – 31%), ho (11 – 27%), khó thở (21%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3 – 21%), đau vùng hầu họng (7 – 18%), viêm mũi (17%), viêm họng (10 – 15%), viêm phổi (4 – 13%), viêm xoang (4 – 11%).
– Khác: Ra mồ hôi về đêm (13 – 17%), nhiễm trùng không có giảm bạch cầu (17%), cúm (1 – 14%).
– Thường gặp, 10/100 > ADR > 1/100
– Tim mạch: Nóng bừng.
– TKTW: Chảy máu não/màng não (9%).
– Da: Khô da, đỏ da, tăng nhạy cảm với ánh sáng.
– Nội tiết và chuyển hóa: Tăng glucose huyết (10%), giảm calci huyết (6%), giảm albumin (4%).
– Tiêu hóa: Đầy hơi (10%), viêm niêm mạc (10%), sút cân (10%), chảy máu tiêu hóa (2 – 8%), đau bụng, viêm dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản, loét miệng, rối loạn vị giác.
– Huyết học: Giảm lympho máu (10%), sốt giảm bạch cầu trung tính. Gan: Tăng phosphatase kiềm (mức độ 3: 6%; mức độ 4: 1%), tăng AST (mức độ 3: 2 – 4%; mức độ 4: 3%), tăng bilirubin (mức độ 3: 1 – 4%; mức độ 4: 3%).
– Thần kinh cơ và xương: Đau lưng (7%), đau chi (7%), bệnh lý thần kinh ngoại biên, xương khớp, yếu cơ.
– Mắt: Nhìn mờ, khô mắt, phù mí mắt.
– Ít gặp, ADR <1/100 (quan trọng và có thể đe dọa tính mạng): Viêm da giảm bạch cầu trung tính cấp tính, tăng amylase, sốc phản vệ, đau ngực, phù mạch, thiếu máu tan máu, rối loạn nhịp tim, cổ trướng, nhịp nhanh nhĩ, suy tim nặng, sốc tim; tăng calci, tăng kali, tăng acid uric máu; giảm natri, magnesi, phosphat máu, hội chứng Stevens – Johnson, hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng hoại tử da nhiễm độc, mày đay, hội chứng Raynaud, suy thận, suy hô hấp, hoại tử khối u, chảy máu khối u, nhiễm trùng tiết niệu, tăng áp lực nội sọ, phù não.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

– Bệnh nhân điều trị imatinib có hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin kết hợp suy tim, sốc tim hoặc suy tâm thất trái phải ngừng imatinib và điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân, theo dõi bằng các xét nghiệm hỗ trợ.
– Bệnh nhân điều trị imatinib có biểu hiện độc tính trên da như hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng Stevens – Johnson, sau khi ngừng thuốc và các triệu chứng trên da đã mất đi, có thể dùng lại imatinib với liều thấp và có thể dùng kèm corticosteroid đường toàn thân hoặc kháng histamin.
– Giảm các dòng tế bào máu trong thời gian điều trị bằng imatinib, xử lý như sau: trị bệnh máu ác tính hoặc các khối u liên kết ác tính. Thuốc được uống trong bữa ăn với 1 cốc nước to (khoảng 240 ml) để làm giảm kích ứng dạ dày.
Liều lượng:
– Trẻ em > 2 tuổi: Có thể uống 1 lần hoặc chia 2 lần/ngày.
– Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ (giai đoạn mạn, thể tái phát hoặc dai dẳng) 260 mg/m2/ngày.
– Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ (giai đoạn mạn, thể mới chẩn đoán) 340 mg/m2/ngày, tối đa 600 mg/ngày.
– Người lớn: Liều thông thường 400 – 800 mg/ngày. Uống 1 lần/ngày nếu liều 400 – 600 mg/ngày, chia làm 2 lần với liều 800 mg/ngày. Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ giai đoạn mạn 400 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 600 mg/ngày nếu đáp ứng với điều trị kém sau 3 tháng điều trị; giai đoạn cấp hoặc quá nhiều tế bào non trong máu 600 mg/ngày và có thể tăng liều lên đến 800 mg/ngày nếu đáp ứng điều trị kém.
– Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Ph+ tái phát hoặc điều trị thất bại với trị liệu khác: 600 mg/ngày.
– U tổ chức liên kết dạ dày – ruột: Điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ khối u: 400 mg/ngày; trường hợp bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc di căn ác tính: 400 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 800 mg/ngày.
– Bệnh lý tăng tế bào mast xâm lấn toàn thân: Liều ban đầu 100 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 400 mg/ngày.
– Trường hợp imatinib sử dụng như thuốc bước 2 điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính: 400 – 600 mg imatinib/ngày.
– Hiệu chỉnh liều trong một số trường hợp
– Tránh sử dụng imatinib phối hợp với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh (dexamethason, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin), nếu cần thiết phải phối hợp thì phải tăng liều imatinib lên ít nhất 50% và theo dõi cẩn thận.
– Trường hợp bệnh nhân có suy thận, Cục Quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo như sau:
– Suy thận nhẹ (Clcr 40 – 59 ml/phút) liều tối đa 600 mg/ngày.

Liều lượng và cách dùng

– Cách dùng: Imatinib chỉ dùng đường uống, cần được dùng dưới sự giám sát của các thầy thuốc có kinh nghiệm lâm sàng về điều Suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút) cần thận trọng, liều có thể dung nạp: 100 mg/ngày.
Trường hợp bệnh nhân có suy gan:
– Suy gan nhẹ và vừa: Không cần điều chỉnh liều. Suy gan nặng: Giảm liều 25%.
– Bệnh nhân có tổn thương gan nhiễm độc trong quá trình điều trị: Ngừng điều trị (nếu bilirubin > 3 lần giới hạn trên hoặc transaminase > 5 lần giới hạn trên), khi bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên và transaminase < 2,5 lần giới hạn trên thì có thể dùng lại imatinib với liều như sau:
– Trẻ em > 2 tuổi: Liều hiện tại 260 mg/m2/ngày, giảm xuống 200 mg/m2/ngày; liều hiện tại 340 mg/m2/ngày, giảm xuống 260 mg/m2/ngày.
– Người lớn: Liều hiện tại 400 mg/ngày, giảm xuống 300 mg/ngày; liều hiện tại 600 mg/ngày, giảm xuống 400 mg/ngày; liều hiện tại 800 mg/ngày, giảm xuống 600 mg/ngày.

Tương tác thuốc

– Tránh sử dụng imatinib với bất kỳ thuốc nào sau đây: Alfuzosin, BCG, clozapin, conivaptan, crizotinib, dronnedaron, eplerenon, everolimus, fluticason, halofantrin, lapatinib, nisoldipin, lovastatin, lurasidon, natalizumab, nilotinib, pimecrolimus, pimozid, ranolazin, rivaroxaban, romidepsin, salmeterol, silodosin, simvastatin, tacrolimus, tamsulosin, thioridazin, ticagrelor, tolvaptan, toremifen, vắc xin sống.
– Tương tác dược lực học: Imatinib ức chế CYP2C9, CYP3A4 gây ra tương tác dược lực học và dược động học với warfarin, làm tăng tác dụng chống đông của warfarin, do đó, nếu bệnh nhân cần điều trị thuốc chống đông nên chọn heparin.
– Tương tác dược động học: Các thuốc có ảnh hưởng với enzym microsom gan như các thuốc ức chế CYP3A4 (clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol) có thể làm tăng nồng độ imatinib huyết thanh do tương tác dược động học. Các thuốc cảm ứng CYP3A4 (carbamazepin, dexamethason, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St. John’s wort) có thể làm giảm nồng độ imatinib huyết thanh, vì vậy nếu dùng kèm các thuốc này có thể phải tăng liều imatinib lên ít nhất 50% và theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng. Acetaminophen có thể tăng nồng độ/tác dụng khi dùng phối hợp với imatinib.
– Tăng tác dụng/độc tính: Imatinib có thể làm tăng tác dụng của: Acetaminophen, alfuzosin, almotriptan, alosetron, aripiprazol, bortezomib, brentuximab, vedotin, brinzolamid, budesonid (xịt mũi, toàn thân, uống, hít), ciclesonid, clozapin, colchicin, conivaptan, corticosteroid (hít đường miệng).
– Giảm tác dụng: Imatinib có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, glycosid tim, test da Coccidioidin, codein, fludarabin, prasudrel, sipuleucel-T, ticagrelor, tramadol, thuốc đối kháng vitamin K, vắc xin (sống/bất hoạt). Các thuốc sau có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của imatinib: Cyproteron, deferasirox, echinaceae, peginterferon alfa-2b, dẫn chất rifamycin, tocilizumab. Tương tác rượu/thức ăn/thảo dược: Không uống rượu khi dùng imatinib, thức ăn có thể làm giảm kích ứng đường tiêu hóa, tránh dùng nước ép bưởi vì có thể làm tăng nồng độ imatinib. Không dùng thảo dược St John wort vì có thể làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ imatinib trong huyết tương.

Độ ổn định và bảo quản

– Bảo quản ở 15 – 30 oC, tránh ẩm.

Quá liều và xử trí

– Có rất ít thông tin về liều sử dụng > 800 mg. Một số trường hợp quá liều được báo cáo như sau:
– Người lớn dùng liều 1 200 – 1 600 mg/ngày (1 – 10 ngày) có biểu hiện buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ban đỏ, phù, mệt mỏi, co thắt cơ, xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu đơn nhân lớn, đau bụng, đau đầu, chán ăn.
– Người lớn dùng liều 1 800 – 3 200 mg/ngày (6 ngày) có biểu hiện mệt mỏi, đau cơ, tăng CPK, tăng bilirubin, đau dạ dày – ruột.
– Người lớn dùng 1 liều 6 400 mg có biểu hiện buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, phù mặt, giảm bạch cầu trung tính, tăng transaminase. Trẻ em: 1 trường hợp trẻ nam 3 tuổi dùng liều đơn 400 mg biểu hiện nôn, tiêu chảy, mệt mỏi và 1 trường hợp trẻ nam 3 tuổi khác dùng liều đơn 980 mg bị giảm bạch cầu và tiêu chảy.
– Xử trí: Ngừng thuốc, theo dõi và điều trị triệu chứng. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Thông tin quy chế

– Imatimib có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

– Glimatib; Glivec.